CaMKII抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供可用作Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKII)抑制剂的化合物、其组合物和其使用方法。心血管疾病仍然是发达国家死亡的第一诱因。此外，发展中国家的心血管疾病发病率显著增高。虽然心血管疾病一般影响老年人，但心血管疾病的前身，尤其是动脉粥样硬化，始于早年生活，使得从幼年时期开始有必要进行初期预防。

CaMKII inhibitors and uses thereof

The present invention provides compounds useful as Ca2+/ calmodulin dependent protein kinase (CaMKII) inhibitors, compositions thereof, and methods of use thereof. Cardiovascular disease remains the leading cause of death in developed countries. In addition, the incidence of cardiovascular disease is significantly higher in developing countries. Although cardiovascular disease generally affects the elderly, the predecessor of cardiovascular disease, especially atherosclerosis, began in early life, making it necessary to prevent early childhood.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
心血管疾病仍然是发达国家死亡的第一诱因。此外，发展中国家的心血管疾病发病率显著增高。虽然心血管疾病一般影响老年人，但心血管疾病的前身，尤其是动脉粥样硬化，始于早年生活，使得从幼年时期开始有必要进行初期预防。因此，预防动脉粥样硬化受到了更多关注，方法有修改风险因素，如健康饮食、运动和避免吸烟。估计3个人中有1个死于心血管疾病所造成的并发症。“GlobalAtlasonCardiovascularDiseasePreventionandControl”，世界卫生组织，2012年1月。为了阻止这种趋势并解决该疾病的转移流行病学，必须采取预防或逆转心血管疾病的措施。肥胖和糖尿病通常与心血管疾病有关，如慢性肾病和高胆固醇血症病史。实际上，心血管疾病是糖尿病并发症中对生命最大的威胁且糖尿病人死于心血管有关诱因的可能性比非糖尿病人高两至四倍。饮食和运动，即使结合现行药物疗法，通常无法提供心血管症状的充分控制。心血管疾病的持续且高度流行性问题凸显了对治疗该病况和其潜在诱因的新药的迫切需求。
技术实现思路
现已发现本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)的抑制剂。这种化合物具有通式I：或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义并描述。本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗各种不同疾病、障碍或病况。例如，所提供化合物可用于治疗与CaMKII调控和抑制相关的疾病、障碍或病况。这些疾病、障碍或病况包括本文所描述的那些内容。本专利技术所提供的化合物还可用于生物学和病理学现象中的CaMKII酶研究；心脏、血管和其它身体组织中的细胞内信号传导途径研究；和新CaMKII抑制剂或其它炎症调节剂在体外或体内的比较评价。附图说明图1呈现化合物I-7的体外CaMKII酶抑制试验的结果。具体实施方式1.本专利技术化合物的总体描述：在某些实施方案中，本专利技术提供CaMKII的抑制剂。在一些实施方案中，这些化合物包括式I的那些化合物：或其药学上可接受的盐，其中R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳族环组成的组；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。2.化合物和定义：本专利技术的化合物包括上文大体描述的那些化合物，且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所使用，除非另外说明，否则应应用以下定义。出于本专利技术的目的，根据HandbookofChemistryandPhysics第75版，CAS版本元素周期表对化学元素进行识别。此外，有机化学的基本原理描述于“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和“March’sAdvancedOrganicChemistry”，第5版，编者：Smith,M.B和March,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001，其全文内容是以引用的方式并入本文。如本文所使用，术语“脂族基”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(本文还称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，具有与分子其余部分的单点连接。除非另外说明，否则脂族基团含有1个至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1个至5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1个至4个脂族碳原子。在另外其它实施方案中，脂族基团含有1个至3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1个至2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-C6烃，但其不是芳族，具有与分子其余部分的单点连接。合适脂族基团包括，但不限制于，直线型或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其杂合体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。例示低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中))。如本文所使用，术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。如本文所使用，术语“二价C1-8或(C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的那些取代基。术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键，其中一个或多个氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的那些取代基。如本文所使用，术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：如本文所使用，术语“环丁烯基”是指以下结构的二价环丁基：如本文所使用，术语“氧杂环丁基”是指以下结构的二价氧杂环丁基：术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。单独使用或作为较大部分的一部分的术语“芳基”，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中，是指具有共五个至10个环成员的单环和双环系统，其中在系统中的至少一个环是芳族且其中在系统中的每个环含有三个至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”交换使用。在本专利技术的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，包括，但不限制于，可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R2'和R3'中的一个是‑L1‑Rx，且另一个是氢；L1是共价键或直链或支链C1‑6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被‑NRa‑或‑O‑替换；Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、‑CF3、‑OR、‑NR2、‑NO2、‑COOR、‑CONR2和‑R组成的组；每个Ra独立地是氢或C1‑3脂族基；且每个R独立地是氢或任选取代的C1‑6脂族基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.06 US 61/773,7791.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-
或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的
饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-
NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I-a：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-
或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的
饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组
成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其药学上可接受的盐；其中
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-
或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的
饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组
成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III：
或其药学上可接受的盐；其中
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-
或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的
饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组
成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其具有式IV：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的
饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组
成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其具有式V：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的
饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组
成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其具有式VI：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·E·利维，H·舒尔曼，B·帕拉谢利，E·布拉德利，S·K·南古诺里，B·帕拉古德，I·勒胡斯，
申请(专利权)人：阿略斯泰罗斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US