一种制备GLYT-1抑制剂的方法技术

一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：步骤1)碱性条件下，式(A4)化合物与三氟异丙醇(式B1)在有机溶剂中进行反应步骤2)式(A3)化合物经酰化后和式(C3)化合物发生缩合反应制备式(A4)化合物本发明专利技术所述的制备式(A5)化合物的方法，反应条件温和，避免使用强碱如KOtBu，反应温度较低，步骤1)A4化合物与三氟异丙醇在90摄氏度下反应即可，步骤2在室温下进行；产率高，步骤1)和步骤2)的产率在85％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种口服的小分子GlyT1抑制剂[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的制备方法。
技术介绍
罗氏及其日本子公司CHUGAI共同研发的bitopertin是一种口服的小分子GlyT1抑制剂，其化学名称为：[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，结构如式(A5)所示，具有潜在的治疗精神分裂症，包括阴性症状和适度可控的阳性症状，PCT申请WO2008107334公开了式(A5)化合物的制备方法，其包括a)将式(A3)的化合物与式(B1)的化合物反应得到式(A4)的化合物；和b)将式(A4)的化合物与式(C3)的化合物偶联得到式(A5)化合物；其中，步骤a)中(A3)与(B1)的反应条件苛刻，如需要在高压釜中在N,N-二甲基乙酰胺和碳酸铯的存在下，在100-150℃的温度下在1.5巴下，反应16-18小时或者用KOtBu在THF中在室温下进行；步骤b)在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室温下在1小时内，在存在草酰氯、亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU/CDI或EDCI存在的情况下进行，
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一条更适于工业化生产的工艺路线，该工艺路线反应条件温和，操作简便，反应时间短，能耗小。专利技术概述本专利技术第一方面提供一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：碱性条件下，A4化合物与三氟异丙醇(式B1)在有机溶剂中进行反应本专利技术第二方面提供一种制备式(A4)化合物的方法，其包括：式(A3)化合物经酰化后和式(C3)化合物发生缩合反应本专利技术第三方面提供一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：步骤1)碱性条件下，式(A4)化合物与三氟异丙醇(式B1)在有机溶剂中进行反应步骤2)式(A3)化合物经酰化后和式(C3)化合物发生缩合反应制备式(A4)化合物术语定义术语“式(A4)化合物”是指[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮。术语“式(A5)化合物”是指[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。术语“反应完毕”指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于90％，大于95％，或经检测反应原料基本消失。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法法(HPLC)、气相色谱法(GC)等检测反应程度。本专利技术可以采用HPLC监测反应程度，当峰面积小于10％,小于5％或者小于1％时视反应完毕。术语“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“约”或“大约”通常是指在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内或者是在3％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”或“大约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。专利技术详述本专利技术第一方面提供一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：碱性条件下，式(A4)化合物与三氟异丙醇式(B1)在有机溶剂中进行反应在一些实施例中，所述的碱是氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钙、磷酸钾的一种或几种；在一些实施例中，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化钙的一种或几种。在一些实施例中，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。在一些实施例中，所述反应的反应时间为大约1分钟至大约12小时。在一些实施例中，所述反应的反应温度为90摄氏度以下，优选80摄氏度以下。本专利技术第二方面提供一种制备式(A4)化合物的方法，其包括：式(A3)化合物经酰化后和式(C3)化合物发生缩合反应在一些实施例中，所述的缩合反应的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。在某些实施例中，以四氢呋喃、二氯甲烷等为溶剂。在一些实施例中，所述的缩合反应在室温下进行。在一些实施例中，加入催化量(大约1滴至十滴)的N,N-二甲基甲酰胺催化缩合反应,其中1滴约为0.02mL。在一些实施例中，所述的酰化反应的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜等。在一些实施例中，所述的缩合反应在碱金属碳酸盐或有机胺盐存在下进行，在一些实施例中，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾；所述的有机胺盐三乙胺或二丙基乙胺。本专利技术第三方面提供一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：步骤1)碱性条件下，式(A4)化合物与三氟异丙醇(式B1)在有机溶剂中进行反应步骤2)式(A3)化合物经酰化后和式(C3)化合物发生缩合反应制备式(A4)化合物在一些实施例中，步骤1)所述的碱是氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钙、磷酸钾、叔丁醇钾的一种或几种；在一些实施例中，步骤2)所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化钙的一种或几种。在一些实施例中，步骤1)所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。在一些实施例中，步骤1)所述反应的反应时间为大约1分钟至大约12小时。在一些实施例中，步骤1)所述反应的反应温度为90摄氏度以下，优选80摄氏度以下。在一些实施例中，步骤2)所述的缩合反应的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。在某些实施例中，以四氢呋喃、二氯甲烷等为溶剂。在一些实施例中，步骤2)所述的缩合反应在室温下进行。在一些实施例中，加入催化量(大约1滴至十滴)的N,N-二甲基甲酰胺催化缩合反应。在一些实施例中，步骤2)所述的酰化反应的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜等。在一些实施例中，步骤2)所述的缩合反应在碱金属碳酸盐或有机胺盐存在下进行，在一些实施例中，所述的碱金属碳酸盐或有机胺盐为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二丙基乙胺。本专利技术所述的制备式(A5)化合物的方法，反应条件温和，避免使用强碱如KOtBu，反应温度较低，步骤1)A4化合物与三氟异丙醇在90摄氏度下反应即可，步骤2)在室温下进行；产率高，步骤1)和步骤2)的产率均在85％以上。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本专利技术所描述的方法制备而得。本专利技术中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。实施例1合成2-氟-5-甲烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：碱性条件下，式(A4)化合物与三氟异丙醇式(B1)在有机溶剂中进行反应

【技术特征摘要】
1.一种制备式(A5)化合物的方法，其包括：碱性条件下，式(A4)化合物与三氟异丙醇式(B1)在有机溶剂中进行反应2.根据权利要求1所述的方法，所述的碱是氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钙、磷酸钾的一种或几种；或者所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化钙的一种或几种。3.根据权利要求1或2任一所述的方法，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述反应的反应时间为大约1分钟至大约12小时。5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述反应的反应温度为90摄氏度以下，或者80摄氏度以下。6.一种制备式(A4)化合物的方法，其包括：式(A3)化合物经酰化后和式(C3)化合物发生缩合反应7.根据权利要求6所述的方法，所述的缩合反应的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、
\t甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种或者是四...

【专利技术属性】
技术研发人员：许国彬，胡燕青，刘地发，拉吉夫·库玛尔，樊玉平，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44