BTK抑制剂的盐和固体形式制造技术

本文公开的是用于制备2‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(2‑氟‑4‑苯氧基‑苯基)吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶‑1‑羰基]‑4‑甲基‑4‑[4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基]戊‑2‑烯腈游离碱(化合物(I))、化合物(I)的盐和所述盐的固态形式的过程。本文还公开的是包含此类盐及其固态形式的药物组合物，以及使用化合物(I)或其药学可接受的盐治疗癌症、自身免疫疾病和炎性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开的是用于制备具有下述结构的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈游离碱(本文还称为化合物(I))：化合物(I)的某些盐和所述盐的固态形式的过程。在化合物(I)中的烯烃碳处的线指示化合物(I)或其药学可接受的盐可为E异构体、Z异构体或(E)异构体和(Z)异构体的混合物。本文还公开的是包含化合物(I)或其药学可接受的盐的此类盐和固态形式的药物组合物。化合物(I)及其药学可接受的盐是有力的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，并且因此可用于治疗疾病例如癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。
技术介绍
化合物(I)在于2013年9月6日提交的PCT申请号PCT/US2013058614的实例31中公开。所公开的合成提供了需要通过柱层析纯化且在溶剂去除后提供泡沫的化合物(I)，所述泡沫可被压碎以获得粉末。对于适合用作治疗试剂的化合物，化合物合成必须顺应大规模制造和分离，并且化合物的物理性质应是这样的，使得它们不会负面影响配制的活性成分的有效性和成本。
技术实现思路
如PCT申请号PCT/US2013058614中所述的化合物(I)的分离对于大规模合成和分离较不理想，并且因此所得到的化合物的处理和配制可提出挑战。另外，当如PCT申请号PCT/US2013058614中所述分离时，在真空下在环境温度下干燥后，所分离的化合物(I)保留比根据人用药品注册技术要求国际协调会议(InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)(″ICH″)指南允许的那种更高百分比的残留溶剂(例如关于2类溶剂的-ICH限度范围为50-3880ppm，并且对于3类溶剂为＜5000ppm)。由于化合物(I)的热不稳定性，在高温下的进一步干燥无法不含化合物(I)相关杂质的生成而完成。另外，在通过申请人进行的近期临床前研究中，惊讶地发现BTK的抑制对于PF治疗是有效和安全的，在所述临床前研究中患有落叶型天疱疮(PF)的犬施用作为单一试剂的(R，E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈，一种BTK抑制剂。还惊讶地发现对于(R，E)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4，4-二甲基戊-2-烯腈的临床前应答的体现是快速的且与用全身性皮质类固醇疗法观察到的那种可比较的，并且未观察到在犬中众所周知的皮质类固醇样不良反应，例如多尿、多饮、多食或体重增加。相应地，在本公开内容的各个方面可注意到用于作为自由流动、可加工固体的化合物(I)配制过程的提供，使得它顺应化合物(I)的大规模制造和分离。本专利技术还提供的是化合物(I)的某些药学可接受的盐和化合物(I)的药学可接受的盐的固态形式。本公开内容还提供了在哺乳动物中用化合物(I)或其药学可接受的盐治疗水泡性疾病例如寻常型天疱疮(PV)或落叶型天疱疮(PF)的方法，化合物(I)或其药学可接受的盐作为可用皮质类固醇治疗的疾病(例如自身免疫疾病或炎性疾病且特别是其中皮质类固醇用作第一线或第二线疗法的疾病)的皮质类固醇疗法的替代疗法的用途，其中期望快速临床应答。另外，本专利技术公开的是在疾病过程的特定时期(例如急性期和/或急性发作的开始和持续期间)和有效时间量，用化合物(I)或其药学可接受的盐治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，以便使短期缓解达到最大，使疾病的长期进展降到最低，并且使长期毒理学及其他不良反应降到最低。相应地，在本文公开的第一个方面是化合物(I)的磺酸盐或羧酸盐。实施例(1a)在第一个方面的一个实施例(实施例(Ia))中，盐是化合物(I)的磺酸盐。在实施例(1a)内，在一个实施例中，化合物(I)的磺酸盐是化合物(I)的单或二甲烷磺酸盐、单或二苯磺酸盐、单或二甲苯磺酸盐、或乙烷-1，2-二磺酸盐。在实施例(1a)内，在另一个实施例中，化合物(I)的磺酸盐是化合物(I)的单或二甲烷磺酸盐。在实施例(1a)内，在另外一个实施例中，化合物(I)的磺酸盐是化合物(I)的二甲烷磺酸盐。在实施例(1a)内，在另一个实施例中，化合物(I)的磺酸盐是化合物(I)的单甲烷磺酸盐。实施例(1b)在第一个方面的另一个实施例(实施例(1b))中，盐是化合物(I)的羧酸盐。在实施例(1b)内，在一个实施例中，化合物(I)的羧酸盐是化合物(I)的富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或丙二酸盐。在第二个方面，本文公开的是化合物(I)的药学可接受的盐的无定形形式。实施例(2a)在第二个方面的一个实施例(实施例(2a))中，无定形形式是化合物(I)的磺酸盐的。在实施例(2a)内，在一个实施例中，无定形形式是化合物(I)的单或二甲烷磺酸盐、单或二苯磺酸盐、单或二甲苯磺酸盐、或乙烷-1，2-二磺酸盐的。在实施例(2a)内，在另一个实施例中，无定形形式是化合物(I)的单或二甲烷磺酸盐的。在实施例(2a)内，在另一个实施例中，磺酸盐是化合物(I)的二甲烷磺酸盐。在实施例(2a)内，在另一个实施例中，磺酸盐是化合物(I)的单甲烷磺酸盐。实施例(2b)在第二个方面的另一个实施例(实施例(2b))中，无定形形式是化合物(I)的羧酸盐的。在实施例(2b)内，在一个实施例中，无定形形式是化合物(I)的富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或丙二酸盐的。实施例(2c)在第二个方面、实施例(2a)和(2b)以及其中含有的实施例的另外一个实施例(实施例(2c))中，化合物(I)的上述盐中任一种的无定形形式基本上不含其任何结晶形式。在实施例(2c)内，在一个实施例中，至少约80％w/w的化合物(I)的上述盐中的任一种采取无定形形式。在(2c)内，在另一个实施例中，至少约85％w/w的化合物(I)的上述盐中的任一种采取无定形形式。在(2c)内，在另外一个实施例中，至少约90％w/w的化合物(I)的上述盐中的任一种采取无定形形式。在(2c)内，在另外一个实施例中，至少约95％w/w的化合物(I)的上述盐中的任一种采取无定形形式。在(2c)内，在另外一个实施例中，至少约98％w/w的化合物(I)的上述盐中的任一种采取无定形形式。在(2c)内，在另外一个实施例中，至少约99％w/w的化合物(I)的上述盐中的任一种采取无定形形式。实施例(3)在第一个方面、第二个方面以及其中含有的实施例(即(1a)、(1b)、(2a)、(2b)和(2c)以及其中含有的实施例)的另外一个实施例(实施例(3))中，化合物(I)的盐或化合物(I)的盐的无定形形式是化合物(I)的基本上纯的(E)异构体或基本上纯的(Z)异构体。在实施例(3)内，在一个实施例中，至少约80％w/w的化合物(I)的盐或化合物(I)的盐的无定形形式是化合物(I)的E异构体，或者至少约80％w/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物中的血栓性血小板减少性紫癜、结节性多动脉炎、皮肤狼疮、全身性硬化的皮肤形式(CREST)、全身性硬化、混合性结缔组织病、冷球蛋白血症、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、AI荨麻疹、IgA肾病、狼疮性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、肉芽肿性多血管炎或寻常型天疱疮的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用包含下述的药物组合物：选自2‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(2‑氟‑4‑苯氧基‑苯基)吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶‑1‑羰基]‑4‑甲基‑4‑[4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基]戊‑2‑烯腈的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.21 US 61/943,262;2014.02.28 US 61/946,480;1.一种治疗哺乳动物中的血栓性血小板减少性紫癜、结节性多动脉炎、皮肤狼疮、全身性硬化的皮肤形式(CREST)、全身性硬化、混合性结缔组织病、冷球蛋白血症、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、AI荨麻疹、IgA肾病、狼疮性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、肉芽肿性多血管炎或寻常型天疱疮的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用包含下述的药物组合物：选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐。2.一种治疗有此需要的哺乳动物中的急性炎性疾病和/或自身免疫疾病的方法，在所述哺乳动物中皮质类固醇疗法用作第一线或第二线疗法，所述方法包括给需要所述治疗的所述哺乳动物施用代替所述皮质类固醇疗法或与所述皮质类固醇疗法组合的治疗有效量的选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐；和任选施用与非皮质类固醇免疫抑制剂和/或抗炎剂组合的所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体或(E)和(Z)异构体的混合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐。3.一种治疗有此需要的哺乳动物中的炎性疾病和/或自身免疫疾病的方法，在所述哺乳动物中皮质类固醇疗法用作第一线或第二线维持疗法，所述方法包括给需要所述治疗的所述哺乳动物施用代替所述皮质类固醇疗法或与所述皮质类固醇疗法组合的治疗有效量的选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐；和任选施用与非皮质类固醇免疫抑制剂和/或抗炎剂组合的所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体或(E)和(Z)异构体的混合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含其为2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的基本上纯的(E)或(Z)异构体的化合物，或所述化合物的药学可接受的盐，并且其中所述哺乳动物是人。5.根据权利要求4所述的方法，其中至少约85％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈或至少约85％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的药学可接受的盐是(E)异构体。6.根据权利要求4所述的方法，其中至少约90％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈或至少约90％w/w的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的药学可接受的盐是(E)异构体。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述化合物是2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈，并且施用于人；并且所述疾病是寻常型天疱疮。8.一种选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物；或前述化合物中任一项的药学可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的血栓性血小板减少性紫癜、结节性多动脉炎、皮肤狼疮、全身性硬化的皮肤形式(CREST)、全身性硬化、混合性结缔组织病、冷球蛋白血症、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、AI荨麻疹、IgA肾病、狼疮性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、肉芽肿性多血管炎或寻常型天疱疮。9.一种选自2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体以及(E)和(Z)异构体的混合物的化合物；或前述化合物中任一项的药学可接受的盐，其代替皮质类固醇疗法或与皮质类固醇疗法组合用于治疗有此需要的哺乳动物中的急性炎性疾病和/或自身免疫疾病，在所述哺乳动物中所述皮质类固醇疗法用作第一线或第二线疗法；和任选施用与非皮质类固醇免疫抑制剂和/或抗炎剂组合的所述2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)异构体、(Z)异构体或(E)和(Z)异构体的混合物；或前述化合物中任一种的药学可接受的盐。10.一种选自2-[(3R)-3-[4-氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·玛斯杰蒂扎德，S·古尔利，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US