通过施用(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈治疗免疫性血小板减少症的方法技术

公开了用于治疗免疫性血小板减少症的方法，所述方法包括施用选自(R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过施用(R)
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烯腈治疗免疫性血小板减少症的方法
[0001]本申请要求2019年10月14日提交的美国临时申请号62/914,688和2019年12月20日提交的美国临时申请号62/951,302的优先权，将所述申请的每一个的内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]本文公开了用于治疗免疫性血小板减少症的方法。还公开了BTK抑制剂和包含所述BTK抑制剂的药物组合物。
[0003]免疫性血小板减少症通常称为ITP，是一种罕见的自身免疫性疾病，其导致出血、过度瘀伤和疲劳的高风险，以及由于血小板的破坏而导致危及生命的颅内出血的可能性。ITP的特征在于免疫介导的(例如，自身抗体介导的)血小板破坏和血小板产生受损，从而导致血小板减少症、与发病率和死亡率相关的出血倾向，以及对患者生活质量(QOL)的不利影响。
[0004]目前用于患有ITP的成人的疗法包括使用静脉内免疫球蛋白(IVIG)和皮质类固醇的初始治疗，以及使用脾切除术、血小板生成素受体激动剂(TPO
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RA)、利妥昔单抗、福他替尼和其他免疫抑制疗法(例如像吗替麦考酚酯(MMF)和环孢菌素)的后续治疗。一般而言，药物疗法(例如，皮质类固醇、IVIG或抗D免疫球蛋白疗法)用于具有低血小板计数的有症状患者，以减少血小板破坏。虽然大多数患者最初对皮质类固醇有反应，但持续缓解率很低。用于ITP的二线疗法包括利妥昔单抗和脾切除术，其与败血症和免疫抑制的风险相关。另外，血小板生成素(TPO)模拟物(Bussel 2007)被批准用于治疗对皮质类固醇、IVIG或脾切除术没有足够反应的患有慢性ITP的患者。
[0005]在ITP患者中维持血小板计数的新型、安全且有效的口服治疗将代表相比于当前护理标准的显著治疗优点。说明性地，复发性和难治性ITP中未满足的需求包括：提高缓解率和持久性；避免血小板计数/血栓形成风险的快速增加；无类固醇方案；以及可耐受且安全的疗法，其确保良好的患者QOL。因此，需要用于治疗ITP(包括复发性和难治性ITP)的新型口服疗法，其解决现有治疗方式的部分或全部这些限制。
[0006]布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)、Fc
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γ受体(FcγR)和Fc
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ε受体(FcεR)下游的必需信号传导元件。BTK是非受体酪氨酸激酶以及TEC激酶家族的成员。BTK是B细胞谱系成熟化必需的，并且对细胞中的BTK活性的抑制产生与BCR阻断一致的表型变化。例如，BTK抑制导致包括细胞增殖、分化、成熟化和存活在内的各种B细胞活性的下调以及细胞凋亡的上调。
[0007]与其以“开/关”方式发挥作用，BTK最好被视为一种免疫功能“调节剂”(Crofford LJ等人,2016；Pal Singh S等人,2018)。对BTK功能的重要见解来自在人和小鼠中的功能丧失分析。具有BTK基因的功能丧失突变的个体患上X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，其特征在于完全没有循环B细胞和浆细胞以及极低水平的所有类别的免疫球蛋白(Tsukada 1993,Vetrie 1993)。这表明了BTK抑制压制自身抗体产生的潜力，这被认为在自身免疫性疾病例
如像ITP的发展中是重要的。
[0008]虽然BTK在T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞中不表达，并且在T细胞和浆细胞中没有可追踪的直接功能(Sideras和Smith 1995；Mohamed等人,2009)，但所述酶调节其他造血细胞如嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和血小板的激活。例如，BTK在中性粒细胞的激活中发挥作用，所述中性粒细胞是在促成伤口愈合的炎性应答中的关键参与者，但也可能引起组织损害(Volmering S等人,2016)。
[0009]因此，选择性BTK抑制剂可以靶向涉及炎症和自身免疫的多种途径，包括但不限于：阻断BCR；抑制浆细胞分化和抗体产生；阻断IgG介导的FcγR激活、吞噬作用和单核细胞或巨噬细胞中的炎性介质；在肥大细胞或嗜碱性粒细胞中阻断IgE介导的FcεR激活和脱粒；以及抑制中性粒细胞中的激活、粘附、募集和氧化爆发。基于这些作用，选择性BTK抑制剂可以阻断多种炎性疾病的开始和进展，并减轻这些疾病导致的组织损害。尽管具有BTK基因的功能丧失突变的个体具有降低的体液免疫，并且对需要用静脉内免疫球蛋白治疗的化脓性细菌和肠道病毒感染易感，但预计在具有完整免疫系统的个体中抑制BTK不会产生类似的对感染的易感性。
[0010]包括依鲁替尼(PCI
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32765)和司培替尼(CC
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292)在内的若干种口服BTK抑制剂(BTKi)目前已上市或处于临床开发中以用于一系列适应证(Lee A等人,2017)。例如，依鲁替尼提供了BTK靶标的进一步临床验证，并且最近被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗人套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞性白血病。依鲁替尼在其他血液恶性肿瘤中也显示出活性(Wang 2013,Byrd 2013,Imbruvica Package Insert,2015)。另外，已报告在健康志愿者群体中在提供100％BTK酶占有率的剂量下对CC
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292耐受良好(Evans 2013)。此外，埃沃布替尼最近在一项2期试验中显示出对于多发性硬化的功效(Montalban X等人,2019)。其他BTKi化合物处于临床开发中以用于多种免疫介导的障碍，如天疱疮(NCT02704429)、类风湿性关节炎(NCT03823378、NCT03682705、NCT03233230)和哮喘(NCT03944707)(Montalban X等人,2019；Norman P 2016；Tam CS等人,2018；Crawford JJ等人,2018；Min TK等人,2019；Gillooly KM 2017；Nadeem A等人,2019)。
[0011]虽然共价BTKi(如依鲁替尼和阿卡替尼)改善了困扰许多第一代激酶抑制剂的选择性问题，但这些抑制剂通常是不可逆的，从而引起靶向激酶和脱靶激酶的永久性改变以及诸如血小板减少症、贫血、血小板聚集和肝毒性的副作用(RITUXAN Prescribing Information,2018；Drug Record Kinase Inhibitors,2019；Khan Y等人,2019；Paydas S,2019；IMBRUVICA,2013；Rigg RA等人,2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的人患者中的免疫性血小板减少症(ITP)的方法，所述方法包括在治疗期内向所述人患者每天一次或每天两次施用治疗有效量的选自(R)
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基)哌嗪
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基]戊
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烯腈(PRN1008)及其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中所述人患者具有选自以下的至少一种特征：在所述治疗期开始之前的最近一次血小板计数、在所述治疗期开始之前的第二个最近血小板计数和在所述治疗期的第一天的血小板计数的平均血浆计数是从3,000/μL至33,000/μL；在所述治疗期开始之前接受至少4个先前ITP疗法的历史；以及在所述治疗期开始之前进行脾切除术。2.一种用于增加患有免疫性血小板减少症(ITP)的人患者中的血小板计数的方法，所述方法包括在治疗期内向所述人患者每天一次或每天两次施用治疗有效量的选自(R)
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苯基)吡唑并[3,4
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烯腈(PRN1008)及其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中所述人患者具有选自以下的至少一种特征：在所述治疗期开始之前的最近一次血小板计数、在所述治疗期开始之前的第二个最近血小板计数和在所述治疗期的第一天的血小板计数的平均血浆计数是从3,000/μL至33,000/μL；在所述治疗期开始之前接受至少4个先前ITP疗法的历史；以及在所述治疗期开始之前进行脾切除术。3.根据权利要求2所述的方法，其中增加血小板计数包括使血小板计数相对于施用前基线血小板计数增加至少20,000/μL。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中增加所述血小板计数包括使在所述治疗期期间测量的至少50％的血小板计数相对于施用前基线血小板计数增加至少20,000/μL。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中增加所述血小板计数包括使至少2次连续血小板计数相对于施用前基线血小板计数增加。6.根据权利要求3
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5中任一项所述的方法，其中所述施用前基线血小板计数是在所述治疗期开始之前人患者的两次最近血小板计数和在所述治疗期的第一天人患者的血小板计数的平均值。7.一种用于在患有免疫性血小板减少症(ITP)的人患者中实现至少50,000/μL的血小板计数的方法，所述方法包括在治疗期内向所述人患者每天一次或每天两次施用治疗有效量的选自(R)
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烯腈(PRN1008)及其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中所述人患者具有选自以下的至少一种特征：在所述治疗期开始之前的最近一次血小板计数、在所述治疗期开始之前的第二个最近血小板计数和在所述治疗期的第一天的血小板计数的平均血浆计数是从3,000/μL至33,000/μL；在所述治疗期开始之前接受至少4个先前ITP疗法的历史；以及在所述治疗期开始之前进行脾切除术。
8.根据权利要求7所述的方法，其中实现血小板计数包括实现至少50,000/μL的至少2次血小板计数。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中实现血小板计数包括实现至少50,000/μL的至少2次连续血小板计数。10.根据权利要求7
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9中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括在所述治疗期期间测量的至少50％的血小板计数中实现至少50,000/μL的血小板计数。11.根据权利要求7
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10中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括在所述治疗期期间测量的最后8次血小板计数中的至少4次中实现至少50,000/μL的血小板计数。12.根据权利要求7
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11中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括在所述治疗期期间测量的最后6次血小板计数中的至少4次中实现至少50,000/μL的血小板计数。13.一种用于在患有免疫性血小板减少症(ITP)的人患者中实现至少50,000/μL的至少一次血小板计数以及使至少一次血小板计数增加至少20,000/μL的方法，所述方法包括在治疗期内向所述人患者每天一次或每天两次施用治疗有效量的选自(R)
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基]戊
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烯腈(PRN1008)及其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中所述人患者具有选自以下的至少一种特征：在所述治疗期开始之前的最近一次血小板计数、在所述治疗期开始之前的第二个最近血小板计数和在所述治疗期的第一天的血小板计数的平均血浆计数是从3,000/μL至33,000/μL；在所述治疗期开始之前接受至少4个先前ITP疗法的历史；以及在所述治疗期开始之前进行脾切除术。14.根据权利要求13所述的方法，其中实现血小板计数包括实现至少50,000/μL的至少2次血小板计数。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中实现血小板计数包括实现至少50,000/μL的至少2次连续血小板计数。16.根据权利要求13
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15中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括在所述治疗期期间测量的至少50％的血小板计数中实现至少50,000/μL的血小板计数。17.根据权利要求13
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16中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括在所述治疗期期间测量的最后8次血小板计数中的至少4次中实现至少50,000/μL的血小板计数。18.根据权利要求13
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17中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括在所述治疗期期间测量的最后6次血小板计数中的至少4次中实现至少50,000/μL的血小板计数。19.根据权利要求13
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18中任一项所述的方法，其中实现血小板计数包括使在所述治疗期期间测量的至少50％的血小板计数相对于施用前基线血小板计数增加至少20,000/μL。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述施用前基线血小板计数是在所述治疗期开始之前人患者的两次最近血小板计数和在所述治疗期的第一天人患者的血小板计数的平均值。21.一种用于在患有免疫性血小板减少症(ITP)的人患者中实现至少30,000/μL的血小板计数的方法，所述方法包括在治疗期内向所述人患者每天一次或每天两次施用治疗有效量的选自(R)
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【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：