2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的晶型制造技术

公开了化合物(I)的晶型，还公开了包含所述化合物(I)的晶型的药物组合物、使用所述化合物(I)的晶型治疗由BTK活性介导的障碍和病症的方法以及制备化合物(I)及其晶型的方法。症的方法以及制备化合物(I)及其晶型的方法。症的方法以及制备化合物(I)及其晶型的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
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[3
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[4
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氨基
‑3‑
(2
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氟
‑4‑
苯氧基
‑
苯基)
‑
1H
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吡唑并[3,4
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D]嘧啶
‑1‑
基]哌啶
‑1‑
羰基]‑4‑
甲基
‑4‑
[4
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(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
基]戊
‑2‑
烯腈的晶型
[0001]本申请要求2020年1月22日提交的美国临时申请号62/964,378的优先权权益，将所述临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]本文公开了2
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氨基
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氟
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苯氧基
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苯基)吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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基]哌啶
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(氧杂环丁烷
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基)哌嗪
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基]戊
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烯腈(化合物(I))的晶型、使用所述化合物(I)的晶型的方法和制备化合物(I)(包括它的各种晶型)的方法。化合物(I)的晶型是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。酶BTK是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员。
[0003]BTK在大部分造血细胞(包括B细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达。BTK在B细胞的发育和激活中发挥作用并且牵涉跨广泛免疫介导的疾病的多种信号传导通路。BTK活性牵涉若干种障碍和病症(如B细胞相关的血液癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病)和自身免疫病(例如，类风湿性关节炎、干燥综合征(Sjogren
’
s syndrome)、天疱疮、炎性肠病、狼疮和哮喘))的发病机制。
[0004]化合物(I)可以抑制BTK并且可用于治疗由BTK活性介导的障碍和病症。化合物(I)披露于WO 2014/039899的实施例31中并且具有以下结构：
[0005][0006]其中*C是立体化学中心。产生化合物(I)的替代性程序描述于WO 2015/127310的实施例1中。
[0007]生物活性化合物(如化合物(I))的固体形式(例如，晶型)在制药行业中受到关注，其中具有特定物理、化学或制药特性(如溶解度、解离、真密度、溶解、熔点、形态、压实行为、粒度、流动特性或固态稳定性)的固体形式对于药物研发可以是期望的或甚至是所需的。当相同组成的物质以不同的晶格排列方式结晶时就会形成晶型，导致每种晶型特有的不同的热力学特性和稳定性。每种独特的晶体形式称为“多晶型物(polymorph)”。
[0008]虽然给定的物质的多晶型物具有相同的化学组成，但它们在至少一种物理、化学和/或制药特性(如溶解度、解离、真密度、溶解、熔点、晶体习性或形态、压实行为、粒度、流动特性和/或固态稳定性)方面可能彼此不同。生物活性化合物的固态形式通常决定了其易于制备、易于分离、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶解速度和体内生物利用度。
[0009]目前还无法预测化合物可能的固体形式(例如，晶型)，任何此类形式是否都将适
用于药物组合物的商业用途，或者哪种或哪些形式将显示出期望特性。因为不同的固体形式(例如，晶型)可以具有不同的特性，对于旨在用作药物的生物活性化合物，用于产生基本纯的固体形式的可再现方法也是期望的。
[0010]因此，需要可用于治疗由BTK活性介导的障碍和病症的新型固体形式(包括其新型晶型)，例如化合物(I)，和制备所述新型固体形式的可再现、可规模化方法。
[0011]本文公开了化合物(I)的新型晶型、包含所述化合物(I)的新型晶型的组合物、以及使用及制备所述化合物(I)的新型晶型的方法。在一些实施方案中，本文公开的新型晶型具有可用于大规模制造、药物配制和/或储存的特性。在一些实施方案中，本文公开的新型晶型由一种晶型组成。在一些实施方案中，晶型是基本上纯的。
[0012]本公开文本的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：药学上可接受的赋形剂；和选自化合物(I)的晶型的至少一种晶型。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(I)的晶型A。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(I)的晶型B。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(I)的晶型C。
[0013]本公开文本的一些实施方案涉及通过向需要所述BTK抑制的哺乳动物施用治疗有效量的选自化合物(I)的晶型的至少一种晶型来抑制哺乳动物的BTK的方法。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(I)的晶型A。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(I)的晶型B。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(I)的晶型C。
[0014]在一些实施方案中，需要BTK抑制的哺乳动物患有由BTK介导的疾病。在一些实施方案中，BTK介导的疾病选自：寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、免疫性血小板减少症、皮肤狼疮、皮肤红斑狼疮、皮炎、斑秃、白癜风、坏疽性脓皮病、膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、史
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约综合征、TEN中毒性表皮坏死松解症、药疹、毛囊炎性脱发、须部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎(leucoclastic vasculitis)、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱症、苔癣样皮炎、痤疮、蕈样真菌病、急性发热性嗜中性细胞皮肤病(sweet syndrome)、炎性肠病、关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎、干燥综合征、多发性硬化、强直性脊柱炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、银屑病、哮喘、结肠炎、结膜炎、皮炎、葡萄膜炎、湿疹、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
[0015]在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是寻常型天疱疮。在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是落叶型天疱疮。在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是免疫性血小板减少症。在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是狼疮性肾炎。
[0016]在一些实施方案中，需要BTK抑制的哺乳动物是人。在一些实施方案中，需要BTK抑制的哺乳动物是犬类。
[0017]本专利技术还公开了制备选自化合物(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物(I)的晶型A：其中C*是立体化学中心。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图与图1中的X射线粉末衍射图基本上相似。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的晶型A，其特征在于DSC热谱图在约146℃至约147℃下具有吸热峰(熔融温度)。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的晶型A，其特征在于DSC热谱图在约140.6℃至约141.2℃下显示开始熔融。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的晶型A，其特征在于通过热重分析，在25℃与200℃之间的质量损失小于1.0wt.％。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的晶型A，其特征在于在95％相对湿度(RH)下储存时，含水量小于1％。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的晶型A，其中至少95％的化合物(I)是(E)异构体。9.一种通过以下方法制备的化合物(I)的晶型A，所述方法包括：将乙酸异丙酯添加到无定形(R)
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氨基
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苯基)吡唑并[3,4
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d]嘧啶
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基]哌啶
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羰基]
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基)哌嗪
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基]戊
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烯腈中以形成溶液；搅拌所述溶液以形成沉淀物；以及通过过滤分离晶型A。10.一种化合物(I)的晶型B：其中C*是立体化学中心。
11.根据权利要求10所述的晶型B，其特征在于X射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.0
±
0.2和22.9
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。12.根据权利要求10或11所述的晶型B，其中至少>99％的化合物(I)是(E)
‑
异构体。13.根据权利要求10或11所述的晶型B，其中95％至99％的化合物(I)是(E)
‑
异构体。14.根据权利要求10
‑
12中任一项所述的晶型B，其特征在于X射线粉末衍射图与图4B中的X射线粉末衍射图基本上相似。15.根据权利要求10、11或13中任一项所述的晶型B，其特征在于X射线粉末衍射图与图4A中的X射线粉末衍射图基本上相似。16.根据权利要求10
‑
12或14中任一项所述的晶型B，其特征在于DSC热谱图在约144℃至约146℃下具有吸热峰(熔融温度)。17.根据权利要求10
‑
12、14或16中任一项所述的晶型B，其特征在于DSC热谱图在约139.3℃下显示开始熔融。18.根据权利要求10、11、13或15中任一项所述的晶型B，其特征在于DSC热谱图在约141℃至约142℃下具有吸热峰(熔融温度)。19.根据权利要求10、11、13、15或18中任一项所述的晶型B，其特征在于DSC热谱图在约131.8℃至约132.4℃下显示开始熔融。20.根据权利要求10
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19中任一项所述的晶型B，其特征在于在95％相对湿度(RH)下储存时，含水量小于1.3％。21.一种通过以下方法制备的化合物(I)的晶型B，所述方法包括：将乙酸乙酯添加到无定形(R)
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氨基
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d]嘧啶
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(氧杂环丁烷
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基)哌嗪
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基]戊
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烯腈中以形成溶液；给所述溶液接种氯化钠并且搅拌所述溶液以获得悬浮液；通过过滤所述悬浮液分离晶型B。22.一种通过以下方法制备的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：普林斯匹亚生物制药公司，
类型：发明
国别省市：