一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法技术

本申请公开一种放射性同位素碳

【技术实现步骤摘要】
一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼及其制备方法


[0001]本专利技术涉及放射性化学合成领域，尤其涉及一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼及其制备方法。

技术介绍

[0002]泽布替尼(CAS号：1691249
‑
45
‑
2；英文名称：Zanubrutinib；中文名称：(S)
‑7‑
(1
‑ꢀ
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺)为稠合杂环化合物，是由百济神州自主研发的一款布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂(WO2014173289A1)，也是首个获FDA批准和首个获得突破性疗法认定的中国自主研发的抗癌药，具有有效性、特异性和不可逆性，对于抑制B
‑
细胞恶性肿瘤生长具有显著作用[J Med Chem,2019,62(17):7923]。
[0003]该结构在第一代BTK抑制剂的基础上进行了化学结构优化，对BTK靶点专一性更高，抑制作用更强，作用效果更为持续，药效动力学和药代动力学性质更佳。相比依鲁替尼，泽布替尼的细胞毒性显著更小，更有助于与ADCC依赖性抗体组合治疗B
‑
细胞恶性肿瘤 (AU2017313085A1，AU2017314178A1，CN110845504A，CN110922409A，CN111801334A， CN111909152A)。2019年，泽布替尼在美国首次获批上市；2020年，我国药监局已批准该药物上市。
[0004]随着人们生活水平的逐步提高，保护人们赖以生存的自然环境安全，保障人们生命健康，提高人们生活质量早已成为国际社会的普遍共识。近年来，随着人们对药物依赖性的不断增强，人体保健和疾病治疗所涉及药物的种类不断增多，用量不断增大，居民区市政排污管道中排出的废水和淤泥中出现多种药物的残留物，因而各国政府和国际环保组织对药物使用过程和处置环节(包含售出而并未使用或过保质期的药物)中产生的与人体健康、安全密切相关的环境安全性问题日益关注[CN 114478151 A，2022
‑
05
‑
13]。
[0005]放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼是新药泽布替尼上市前开展非临床药代动力学和临床药代动力学研究以确保其对人体有效性和安全性所必需的物质[国家药品监督管理局药品审评中心.药物非临床药代动力学研究技术指导原则[S].2014
‑
05
‑
13；Food andDrug Administration.Guidance for Industry:Safety testing of drug metabolites[S/OL]. (2020
‑
03)[2022
‑
07
‑
25].https://www.fda.gov/media/72279/download；European MedicinesAgency.Guideline on the investigation of drug interactions[S/OL].(2012
‑
06
‑
21)[2022
‑
07
‑
25]. https://www.ema.europa.eu/en/docμments/scientific
‑
guideline/guideline
‑
investigation
‑
drug
ꢀ‑
interactions
‑
revision
‑
1_en.pdf]]，同时也是今后开展该药物在环境中的代谢机制、降解规律、环境行为与归趋等环境安全性研究所必需的放射性示踪剂[经济合作与发展组织化学品测试准则编译委员会.经济合作与发展组织化学品测试准则[M].北京:中国农业出版社,2013:1367]。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个优势在于提供一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼及其制备方法，所用起始放射性同位素原料为4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酸，该原料易于制备，成本低；在操作过程中，含放射性同位素碳
‑
14的合成中间体均易配制成溶液，操作方便；对操作人员造成
14
C内照射风险极低，安全性高；所得目标物中碳
‑
14标记于泽布替尼分子中稳定环状骨架四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶标记单元的2
‑
碳上，该位置碳
‑
14标记牢固而不易脱落。
[0007]为达到本专利技术以上至少一个优势，本专利技术提供一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼，放射同位素碳
‑
14标记在泽布替尼分子中四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶标记单元的2
‑ꢀ
位，其化学结构式如下，其中*示碳
‑
14标记位点
[0008][0009]为达到上述至少一个优势，本专利技术提供一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0010]S1：在惰性气体保护和冰
‑
水浴(
‑
5～5℃)冷却下，通过将4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酸与氯化试剂反应制得4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酰氯，并将所得酰氯与钠氢、丙二腈在醚类溶剂中反应3～15h，得到2
‑
(羟基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(2)；
[0011]S2，在惰性气体保护和0～30℃条件下，将中间体2
‑
(羟基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(2)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中反应12～48h，反应结束调节反应液pH至弱酸性，以得到2
‑
(甲氧基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(3)；
[0012]S3，在惰性气体保护和50～100℃条件下，将中间体2
‑
(甲氧基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C] 亚甲基)丙二腈(3)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h得5
‑
氨基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼，其特征在于，放射同位素碳
‑
14标记在泽布替尼分子中四氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶标记单元的2
‑
位，其化学结构式如下，其中*示碳
‑
14标记位点2.一种放射性同位素碳
‑
14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：S1：在惰性气体保护和冰
‑
水浴(
‑
5～5℃)冷却下，通过将4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酸与氯化试剂反应制得4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酰氯，并将所得酰氯与钠氢、丙二腈在醚类溶剂中反应3～15h，得到2
‑
(羟基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(2)；S2，在惰性气体保护和0～30℃条件下，将中间体2
‑
(羟基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(2)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中反应12～48h，反应结束调节反应液pH至弱酸性，以得到2
‑
(甲氧基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(3)；S3，在惰性气体保护和50～100℃条件下，将中间体2
‑
(甲氧基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(3)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h得5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑
‑4‑
氰(4)；S4，在惰性气体保护和25～95℃条件下，将5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑
‑4‑
氰(4)，(E)
‑4‑
(3
‑
二甲氨基)丙烯酰基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(4a)和乙酸在非质子性溶剂中反应2～8h得4
‑
(3
‑
氰基
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)[2
‑
14
C]吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(5)；S5，在惰性气体保护和30～50℃条件下，将4
‑
(3
‑
氰基
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)[2
‑
14
C]吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(5)，D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸和钯碳在混合溶剂中并加入氢气反应8～16h得(S)
‑4‑
(3
‑
氰基
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢[2
‑
14
C]吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
基)哌啶
‑1‑
羧酸叔丁酯(6)；S6，(S)
‑4‑
(3
‑
氰基
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢[2
‑
14
C]吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
基)哌啶
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨征敏，李梦雪，周兵，宋明钰，
申请(专利权)人：浙江爱索拓标记医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：