一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途，属于化学医药领域。该化合物的结构如式I所示。本发明专利技术的化合物能有效降解FAK蛋白，能够通过同时阻断FAK激酶依赖和非激酶依赖的功能，发挥更强的抗肿瘤作用。本发明专利技术化合物在制备FAK降解剂，以及治疗与FAK蛋白相关的肿瘤的药物中具有广阔的应用前景。肿瘤的药物中具有广阔的应用前景。肿瘤的药物中具有广阔的应用前景。肿瘤的药物中具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途。

技术介绍

[0002]局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是一种非受体细胞内酪氨酸激酶，其同时具有激酶依赖和非激酶依赖的支架功能，在肿瘤的发生发展及转移侵袭中均起到重要作用，被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点。FAK是一个包含FERM结构域、激酶域、FAT结构域和脯氨酸富集区(PRR)的多结构域蛋白。其激酶域高度保守，对FAK及下游蛋白的磷酸化起重要作用。而FERM、FAT和PRR结构域主要通过蛋白
‑
蛋白相互作用参与信号转导、激酶的定位以及为复合物形成提供骨架，例如，FERM结构域与EGFR、PDGFR、c
‑
Met等膜蛋白相互作用，PRRs与含有SH3结构域的蛋白相互作用，而FAT结构域与黏着斑复合物的相关蛋白如桩蛋白、踝蛋白等相互作用。因此，FAK不仅能通过激酶结构域发挥催化功能，也能通过其他结构域发挥骨架作用，即FAK的非激酶依赖功能(kinase
‑
independent function)。
[0003]目前已经有大量靶向作用FAK的小分子抑制剂被报道，其中，报道最多的是ATP竞争性抑制的FAK激酶抑制剂。例如以下化合物a、b、c，这三个化合物抑制FAK激酶活性的IC
50
值分别为3.4μM、50nM、86.7nM。但是，这些ATP竞争性抑制的FAK激酶抑制剂通常只能阻断FAK激酶依赖的功能，无法阻断FAK非激酶依赖的功能，对FAK的抑制作用有限。
[0004][0005]研究发现，FAK的非激酶依赖功能对肿瘤生长、转移和维持干细胞特性也具有促进作用。例如，细胞核内的FAK通过FERM结构域与p53和E3连接酶MDM2结合，诱导p53泛素化降解，从而激活p53下游基因的转录并使细胞凋亡受到抑制。在乳腺癌中，FAK通过PRR结构域发挥骨架蛋白的功能，介导endophilin A2磷酸化，使上皮
‑
间质转化(epithelial
‑
mesenchymal transition,EMT)标志物表达上调，并使乳腺癌干细胞活力增加。因此，利用小分子靶向降解FAK蛋白可以同时阻断FAK的激酶依赖功能和非激酶依赖功能，可潜在地提升靶向FAK的抗肿瘤效果(J.Am.Chem.Soc.,2018,140,49,17019
–
17026；Exp.Cell Res.,2021,408,2,112868)。
[0006]开发出能够靶向降解FAK蛋白的新化合物对治疗与FAK蛋白相关的肿瘤具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途。
[0008]本专利技术提供了式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物：
[0009][0010]其中，p选自0～4的整数；
[0011]R1各自独立的选自氢、羟基、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；
[0012]X选自CONH、NHCO、NH、CO、O、S、COO、OCO、CH2、无；
[0013]A环选自5～6元饱和环烷基、5～6元不饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、5～6元不饱和杂环基；
[0014]q选自0～5的整数；
[0015]R2各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基；
[0016]Y选自无、C
1～20
亚烷基、n选自1～20的整数，W选自O或S；
[0017]Z选自NH、O或S。
[0018]进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
[0019][0020]其中，p选自0～4的整数；
[0021]R1各自独立的选自氢、羟基、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；
[0022]R2选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基；
[0023]Y选自无、C
1～20
亚烷基、n选自1～20的整数，W选自O或S；
[0024]Z选自NH、O或S。
[0025]进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
[0026][0027]其中，Y选自无、C
1～20
亚烷基、n选自1～20的整数，W选自O或S；
[0028]Z选自NH、O或S；
[0029]R0选自氢、C
1～8
烷基。
[0030]进一步地，所述化合物的结构如式IV
‑
1所示：
[0031][0032]其中，m选自4～12的整数；
[0033]R0选自氢、C
1～4
烷基。
[0034]进一步地，所述化合物的结构如式IV
‑
2所示：
[0035][0036]其中，n选自1～3的整数；
[0037]R0选自氢、C
1～4
烷基。
[0038]进一步地，所述化合物选自以下化合物之一：
[0039]化合物D1：
[0040]化合物D2：
[0041]化合物D3：
[0042]化合物D4：
[0043]化合物D5：
[0044]化合物D6：
[0045]化合物D7：
[0046]化合物D8：
[0047]化合物D9：
[0048]化合物D10：
[0049]化合物D11：
[0050]化合物D12：
[0051]本专利技术还提供了一种靶向降解FAK蛋白的药物，它是以上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅助性成分制得的制剂。
[0052]本专利技术还提供了上述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物在制备FAK降解剂中的用途。
[0053]进一步地，所述FAK降解剂能够靶向降解FAK蛋白。
[0054]进一步地，所述FAK降解剂为预防和/或治疗与FAK蛋白相关的肿瘤的药物。
[0055]进一步地，所述FAK降解剂为抑制与FAK蛋白相关的肿瘤转移的药物。
[0056]进一步地，所述肿瘤为卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物：其中，p选自0～4的整数；R1各自独立的选自氢、羟基、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；X选自CONH、NHCO、NH、CO、O、S、COO、OCO、CH2、无；A环选自5～6元饱和环烷基、5～6元不饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、5～6元不饱和杂环基；q选自0～5的整数；R2各自独立的选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基；Y选自无、C
1～20
亚烷基、n选自1～20的整数，W选自O或S；Z选自NH、O或S。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，p选自0～4的整数；R1各自独立的选自氢、羟基、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基；R2选自氢、C
1～8
烷基、C
1～8
烷氧基、C
2～8
烯基、C
2～8
炔基、3～8元饱和环烷基、3～8元不饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、3～8元不饱和杂环基；Y选自无、C
1～20
亚烷基、n选自1～20的整数，W选自O或S；Z选自NH、O或S。3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
其中，Y选自无、C
1～20
亚烷基、n选自1～20的整数，W选自O或S；Z选自NH、O或S；R0选自氢、C
1～8
烷基。4.根据权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IV
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：余洛汀，魏玮，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：