一种放射性同位素碳-14多位点标记大黄素及其制备方法技术

本申请公开一种放射性同位素碳

【技术实现步骤摘要】
一种放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素及其制备方法


[0001]本专利技术属于放射性化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素(1，1,3,8
‑
三羟基
‑6‑
甲基[苯基
‑
5,6,7,8,8a,10a
‑
U
‑
14
C6]蒽
‑
9,10
‑
二酮)及其制备方法。

技术介绍

[0002]大黄素(Emodin,1,3,8
‑
三羟基
‑6‑
甲基蒽醌)是药用大黄中的最具药用价值的蒽醌类组分之一，在虎杖、何首乌等中药材中含量也十分丰富。研究表明，大黄素具有消炎、抑菌、抗病毒、抗肿瘤、调节免疫、消除自由基、降血脂、减轻动脉硬化、保护心血管系统等多种生物学功能。大黄素是一种蒽醌衍生物，具有三环共平面刚性结构，水溶性差且在生物体内易被氧化，因而国内外学者对大黄素的化学结构进行衍生改造，以期增强其化学稳定性，提高药用活性，降低毒性。对于给药量极小的大黄素衍生侯选药物，在开展其放射性药代动力学研究时采用其单位点碳
‑
14标记物(理论比活度为62.4mCi/mmol，常见比活度为50.0mCi/mmol)往往难以被检测到，因而必须以高比活度放射性同位素标记大黄素衍生候选药物为示踪剂开展相关研究[国家药品监督管理局药品审评中心.药物非临床药代动力学研究技术指导原则[S].2014
‑<br/>05
‑
13]。
[0003]对于小分子药物的放射性药代动力学研究，我国《药物非临床药代动力学研究技术指导原则(2014
‑
05
‑
13)》推荐使用核素有碳
‑
14和氚。文献报道了两种碳
‑
14标记大黄素的制备方法，即大黄素分子骨架中10位碳
‑
14标记大黄素[Franck B.,et al.Tetrahedron Lett.,1970,11(43):3773～3776]和大黄素分子骨架中6位碳
‑
14标记大黄素[Franck B,et al.Tetrahedron Lett.,1980,21(13):1185～1188]。尽管这两种标记物中碳
‑
14标记在分子骨架中，标记牢固，但两种标记物均采用分子骨架碳
‑
14单位点标记，因而其最高比活度仅为62.4mCi/mmol，无法满足后续药代动力学研究的需求。
[0004]在大黄素衍生候选药物的后期研发中，为了获取高比活度大黄素，国外学者以氚气为同位素原料制备了大黄素分子骨架上甲基端氚单位点标记物[Hadj
‑
Hamdri A,et al.J Label Compd Radiopharm.,1995,36(8):795～799]。尽管氚单位点标记物的最大比活度(28.8Ci/mmol)远高于碳
‑
14单位点标记物(62.4mCi/mmol)，但是氚在示踪试验过程中易与试验介质中氢发生交换而导致试验出现困惑甚至失败，因而氚并非理想的标记核素(Vogel H G,Maas J,Gebauer A.Drug Discovery and Evaluation:Methods in Clinical Pharmacology[M].Springer Berlin Heidelberg,2011)。因而我国《药物非临床药代动力学研究技术指导原则(2014
‑
05
‑
13)》中明确要求优先选用碳
‑
14而非氚作为示踪核素。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个优势在于提供一种放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素及其制备方法，其中通过所述放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素的制备方法，能够获得核素碳
‑
14标记牢固、比活度高的大黄素标记物。
[0006]为达到以上至少一个优势，本专利技术提供一种放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素的制备方法，其特征在于，所述放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素方法包括以下步骤：
[0007]S1：在惰性气体保护下，将2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酸(2)与氯化试剂在非质子溶剂中转化为2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰氯；接着2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰氯与3,5
‑
二甲氧基苯甲酸甲酯(3)在惰性气体保护和路易斯酸催化下于非质子溶剂中反应，经纯化后获得3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰基)苯甲酸甲酯(4)；
[0008]S2：在惰性气体保护下，将3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰基)苯甲酸甲酯(4)与碱在水中反应，经纯化后获得3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰基)苯甲酸(5)；
[0009]S3：在惰性气体保护下，将3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰基)苯甲酸(5)与熔融状态的碱金属卤化物、路易斯酸在高温条件下发生无溶剂反应获得目标标记物(1，1,3,8
‑
三羟基
‑6‑
甲基[苯基
‑
5,6,7,8,8a,10a
‑
U
‑
14
C6]蒽
‑
9,10
‑
二酮)。
[0010]根据本专利技术一实施例，所述氯化试剂为选自二氯亚砜、草酰氯和/或三氯氧磷。
[0011]根据本专利技术一实施例，所述非质子溶剂为二氯甲烷(缩写DCM)和/或1,2
‑
二氯乙烷(缩写DCE)。
[0012]根据本专利技术一实施例，所述氯化反应温度为1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素的制备方法，其特征在于，所述放射性同位素碳
‑
14多位点标记大黄素方法包括以下步骤：S1：在惰性气体保护下，将2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酸(2)与氯化试剂在非质子溶剂中转化为2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰氯；接着2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰氯与3,5
‑
二甲氧基苯甲酸甲酯(3)在惰性气体保护和路易斯酸催化下于非质子溶剂中反应，经纯化后获得3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰基)苯甲酸甲酯(4)；S2：在惰性气体保护下，将3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
‑
14
C6]苯甲酰基)苯甲酸甲酯(4)与碱在水中反应，经纯化后获得3,5
‑
二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
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14
C6]苯甲酰基)苯甲酸(5)；S3：在惰性气体保护下，将3,5
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二甲氧基
‑2‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
甲基[苯基
‑
U
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14
C6]苯甲酰基)苯甲酸(5)与熔融状态的碱金属卤化物、路易斯...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨征敏，李梦雪，宋明钰，
申请(专利权)人：浙江爱索拓标记医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：