组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用制造技术

本发明专利技术公开组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用。本发明专利技术提供了式(I)所示结构的一类结构新颖的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、含有式(I)化合物的药物组合物及水合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药和制剂等。本发明专利技术还提供了所述一类结构新颖的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法、用途，以及这些化合物对血液癌细胞株、淋巴瘤细胞株增殖抑制的活性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物合成
，具体地说，涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和在制备抗癌症药物上的应用。

技术介绍

[0002]在癌细胞中，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)的过度表达导致乙酰化作用增强，促使组蛋白带正电荷，进而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得紧密，影响特定基因表达，如抑癌基因。施加HDACs抑制剂可通过提高染色质特定区域的组蛋白乙酰化，调控细胞凋亡及分化。经典的HDACs抑制剂药效团模型包括三个部分：(1)帽子(cap)结构，用于识别HDAC活性；(2)锌离子螯合基团(ZBG)，用于螯合HDAC催化口袋底部的锌离子；(3)连接链，用于连接cap与ZBG，并与活性口袋中的疏水性通道相互作用。而根据结构特点，已报道的HDACs抑制剂可大致分为四大类：异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类和短链脂肪酸类。其中异羟肟酸类包括曲古抑菌素和伏立诺他(SAHA)及其衍生物等。这一类HDAC抑制剂的研究倍受瞩目，它被证明可在小剂量、低浓度情况下导致肿瘤分化，抑制肿瘤生长。因此，我们设计与合成了一些新型的HDACs抑制剂以扩大其在临床上的应用范围。

技术实现思路

[0003]本专利技术的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物。
[0004]一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，其结构如式(I)所示：
[0005][0006]其中L1，L2与一起可以组合成稳定的化学结构。
[0007]选自以下结构之一：
[0008][0009]其中表示与L1连接的位点；
[0010]L1选自以下结构之一：
[0011]其中表示L1与L2连接的位点；
[0012]L2选自以下结构之一：选自以下结构之一：其中n为0
‑
8的自然数。
[0013]进一步地，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物的结构式如式1～26中的任一种：
[0014][0015]本专利技术的第二个目的是提供一种组蛋白去乙酰化酶靶点抑制剂的制备方法，可采用如下合成路线：
[0016]当选自L1选自以下结构之一：时，本专利技术方法采用路线一，具体包括如下步骤：
[0017](1)化合物a
‑
1和化合物a
‑
2经取代反应，得到化合物a
‑
3；
[0018](2)化合物a
‑
3经盐酸二氧六环溶液脱去叔丁氧羰基，得到化合物a
‑
4；
[0019](3)化合物a
‑
4和化合物a
‑
5经酰胺缩合反应或取代反应或还原胺化反应得到化合物a
‑
6；
[0020](4)化合物a
‑
6经羟胺取代反应得到化合物a
‑
7；
[0021]或，化合物a
‑
6经水解反应，酰胺缩合反应，水解反应得到化合物a
‑
7；
[0022]其合成路线如下：
[0023][0024]化合物a
‑
2的结构式选自下式之一：
[0025][0026]化合物a
‑
5的结构式选自下式之一：
[0027][0027]其中n为0
‑
8的自然数；
[0028]化合物a
‑
6中L2’
选自以下结构之一：
[0029]其中n为0
‑
8的自然数；
[0030]化合物a
‑
7中L1选自以下结构之一：
[0031][0032]L2选自以下结构之一：
[0033][0034]其中n为0
‑
8的自然数。
[0035]当选自L1选自以下结构之一：时，本专利技术方法采用路线二，具体包括如下步骤：
[0036](1)化合物b
‑
1和化合物b
‑
2经Suzuki反应，得到化合物b
‑
3；
[0037](2)化合物b
‑
3经氢气还原，得到化合物b
‑3’
；
[0038](3)化合物b
‑
3和化合物b
‑3’
经盐酸二氧六环溶液脱去叔丁氧羰基，得到化合物b
‑
4；
[0039](4)化合物b
‑
4和化合物b
‑
5经酰胺缩合或取代反应得到化合物b
‑
6；
[0040](5)化合物b
‑
6经羟胺取代反应得到化合物b
‑
7；
[0041]或，化合物b
‑
6经水解反应，酰胺缩合反应，水解反应得到化合物b
‑
7；
[0042]其合成路线如下：
[0043][0044]化合物b
‑
5的结构式选自下式之一：
[0045][0045]其中n为0
‑
8的自然数；
[0046]化合物b
‑
6中L2’
选自以下结构之一：
[0047]其中n为0
‑
8的自然数；
[0048]化合物b
‑
7选自以下结构之一：
[0049][0050]L2选自以下结构之一：
[0051][0052]其中n为0
‑
8的自然数。
[0053]当选自L1选自以下结构之一：时，本专利技术方法采用路线三，具体包括如下步骤：
[0054](1)化合物c
‑
1与化合物c
‑
2经Buchwald
‑
Hartwig反应制得化合物c
‑
3；
[0055](2)化合物c
‑
3经盐酸二氧六环溶液脱去叔丁氧羰基，得到化合物c
‑
4；
[0056](3)化合物c
‑
4和化合物c
‑
5经酰胺缩合反应或取代反应或还原胺化反应得到化合物c
‑
6；
[0057](4)化合物c
‑
6经羟胺取代反应得到化合物c
‑
7或化合物c
‑
6经水解反应，酰胺缩合反应，水解反应得到化合物c
‑
7；
[0058]其合成路线如下：
[0059][0060]化合物c
‑
2的结构式选自下式之一：
[0061][0062]化合物c
‑
5的结构式选自下式之一：
[0063本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，其特征在于，所述化合物的结构如式(I)所示：式(I)中的选自如下：其中表示与L1连接的位点；L1选自以下结构之一：其中表示L1与L2连接的位点；L2选自以下结构之一：选自以下结构之一：其中n为0
‑
8的自然数。2.如权利要求1所述的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式1～26中的任一种：
3.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物的制备方法，其特征在于该方法具体是：(1)化合物a
‑
1和化合物a
‑
2经取代反应，得到化合物a
‑
3；(2)化合物a
‑
3经盐酸二氧六环溶液脱去叔丁氧羰基，得到化合物a
‑
4；(3)化合物a
‑
4和化合物a
‑
5经酰胺缩合反应或取代反应或还原胺化反应得到化合物a
‑
6；(4)化合物a
‑
6经羟胺取代反应得到化合物a
‑
7；或，化合物a
‑
6经水解反应，酰胺缩合反应，水解反应得到化合物a
‑
7；其合成路线如下：
化合物a
‑
2的结构式选自下式之一：化合物a
‑
5的结构式选自下式之一：5的结构式选自下式之一：其中n为0
‑
8的自然数；化合物a
‑
6中L2’
选自以下结构之一：其中n为0
‑
8的自然数；化合物a
‑
7中L1选自以下结构之一：L2选自以下结构之一：选自以下结构之一：其中n为0
‑
8的自然数。
4.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂化合物的制备方法，其特征在于该方法具体是：(1)化合物b
‑
1和化合物b
‑
2经Suzuki反应，得到化合物b
‑
3；(2)化合物b
‑
3经氢气还原，得到化合物b
‑3’
；(3)化合物b
‑
3和化合物b
‑3’
经盐酸二氧六环溶液脱去叔丁氧羰基，得到化合物b
‑
4；(4)化合物b
‑
4和化合物b
‑
5经酰胺缩合或取代反应得到化合物b
‑
6；(5)化合物b
‑
6经羟胺取代反应得到化合物b

【专利技术属性】
技术研发人员：叶向阳，谢恬，毛念栋，车昊，高园，段吉隆，袁滢惠，刘丰瑞，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：