ABT-263的盐和其固体形式制造技术

ABT-263二-HCl和其晶体多晶型物是药物组合物的合适的活性药物组分，用于治疗以一或多种抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征的疾病，例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ABT-263的盐和其固体形式本申请要求美国临时申请系列61/174，274(2009年4月30日申请)的优先权。交叉引用下列共同申请的美国申请(包括与本申请相关的主题)系列号 12/_,_,标题"Lipid formulation of apoptosis promoter，，，要求美国临时申请系列61/174，245 (2009年4月30日申请)的优先权；系列号12/—，—，标题 "Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter，，，要求美国临时申请系列 61/174, 299 (2009年4月3O日申请)和系列61/ 9, 254 (2009年I2月22日申请)的优先权；系列号 12/—，—，标题“Solid oral formulation of ABT-263”，要求美国临时申请系列61/174,318 (2009年4月30日申请)的优先权；和系列号12/—，—，标题 "Formulation for oral administration of apoptosis promoter，，,要求上面说至Ij的美国临时申请系列61/174，274、系列61/174，299、系列61 / 174，318和系列61/289, 254以及系列61/185，105 (2009年6月8日申请)、系列61/185，130 (2009年6月8日申请)、系列 61/218，281 (2009年6月18日申请)和系列61Λ89，289 (2009年12月22日申请)的优先权。将上面每个申请的全部公开内容结合到本文中作为参考。本专利技术的领域本专利技术涉及细胞程序死亡(apoptosis)-促进剂ABT-263和其用于治疗疾病的方法，该疾病以抗凋亡(anti-ap0pt0tiC)Bcl-2家族蛋白的超表达为特征。更尤其是，本专利技术涉及 ABT-263的新的盐和其固体形式，例如，在制备用于给予需要其的患者ABT463的药物组合物中用作活性药物组分(API)。本专利技术的背景细胞程序死亡的回避是癌症的特点(Hanahan & Weinberg(2000)CeU 100:57-70)。癌细胞必须克服由细胞应激反应所造成的连续冲击，例如，导致正常细胞进行细胞程序死亡的DNA损伤、致癌基因活化、异常细胞周期进程和苛刻的微环境。癌细胞逃避细胞程序死亡的一种主要方法是上调Bcl-2家族的抗凋亡蛋白。已经描述了占据Bcl-2蛋白的BH3结合沟的化合物，例如，Bruncko等人^)07) J. Med. Chem. 50:641-662。这些化合物包括 N-0-(4-(-氯 _(1，1'-联苯)-2-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯-磺酰胺，或者称为ABT-737，其具有下式权利要求1.化合物N44-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5_二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺二 -盐酸盐(ABT-263 二 -HC1)。2.权利要求1的化合物，为固体形式。3.权利要求1的化合物，其以溶解形式在增溶介质中，浓度至少为每ml介质大约1mg ABT-263游离碱当量。4.权利要求1的化合物，其是晶体多晶型物形式I，其特征至少为在任何一个或多个下列位置具有粉末X射线衍射峰6. 8、7. 2、8. 5、18. 5和18. 7° 2 θ，士0. 2° 2Θ。5.权利要求4的晶体多晶型物，其特征至少为在所述位置中的每一个位置具有粉末X 射线衍射峰。6.权利要求4的晶体多晶型物，其特征为具有基本上如下表所表明的粉末X射线衍射图7.权利要求1的化合物，其是晶体多晶型物形式II，其特征至少为在3.7或 7.4° 2 θ 士0. 2° 2 θ处具有粉末X射线衍射峰。8.权利要求7的晶体多晶型物，其特征至少为在3.7和7. 4° 2 θ 士0. 2。2 θ 二者处具有粉末X射线衍射峰。9.权利要求7的晶体多晶型物，其特征为具有基本上如下表所表明的粉末X射线衍射图10.权利要求1的化合物，其是晶体溶剂化物形式，包含用有机溶剂溶剂化的ΑΒΤ463 -HCl。11.权利要求10的溶剂化物，其中有机溶剂选自乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，叔丁醇，硝基甲烷，乙腈，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丙酮，1，4- 二曙苯，甲苯和丁基醚。12.制备权利要求4的晶体多晶型物的方法，该方法包括将ΑΒΤ-263二-HCl的乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基异丙酮、1，4- 二 1 烷、苯、甲苯或丁基醚溶剂化物脱溶剂。13.制备权利要求7的晶体多晶型物的方法，该方法包括将ABT-263二 -HCl的甲基乙基酮溶剂化物脱溶剂。14.药物组合物，其包含ABT-263二 -HCl和一或多种可药用赋形剂。15.权利要求14的组合物，其包含ABT-263二 -HCl的晶体多晶型物形式I。16.权利要求14的组合物，其包含ABT-263二 -HCl的晶体多晶型物形式II。17.权利要求14的组合物，其包含在包含脂溶剂的载体的溶液中的ABT-263二 -HCl。18.ABT-263 二 -HCl或包含ABT-263 二 -HCl和一或多种可药用赋形剂的药物组合物用于治疗以凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征的疾病的用途，其是通过给予患有该疾病的患者治疗有效量的ABT-263 二 -HCl或所述药物组合物使用的。19.权利要求18的用途，其中ABT-263二 -HCl或药物组合物是通过下列途径给予的 口服，肠胃外，舌下，Π腔，鼻内，肺部，局部，透皮，皮内，眼睛，耳部，直肠，阴道，胃内，颅内， 滑膜内或关节内途径。20.权利要求18或权利要求19的用途，其中疾病是肿瘤病。21.权利要求20的用途，其中肿瘤病选自癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内的黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌， 慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞(肝脏和/或胆管) 癌，原发性或继发性中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性脑肿瘤，淋巴肉芽肿病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T 细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小-细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统的瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，脊椎轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌， 胆囊癌，脾癌，肝胆管型肝癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，成视网膜细胞瘤和其组合。22本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T博尔查德特，P布雷克迈尔，N卡特伦，R亨利，娄晓春，M拉夫恩，张光中，周德亮，
申请(专利权)人：T博尔查德特，P布雷克迈尔，N卡特伦，R亨利，娄晓春，M拉夫恩，张光中，周德亮，
类型：发明
国别省市：