本发明专利技术公开了一种萘酚喹盐类制备新工艺，包括四个工艺步骤：（1）1-萘酚经催化还原；（2）5，6，7，8-四氢-1-萘酚与对氨基苯磺酸重氮盐反应，经还原，于稀盐酸中形成盐酸盐溶液，回流反应，并经氨水碱化；（3）加入甲醛、特丁胺回流，冷却结晶；（4）搅拌回流，冷却结晶，所得固体用乙醇洗涤，烘干至恒重，得目标化合物，纯度＞99%，甚至99.5%以上，无需再进一步重结晶即可达到要求，与传统工艺相比，该新工艺减少了现有工艺中5，6，7，8-四氢-1-萘酚干燥步骤和4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚成固体盐酸盐步骤，使工艺更加简单，最大限度避免了设备的污染与腐蚀，产品纯度高，总收率提高30%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种萘酚喹盐类制备新工艺。
技术介绍
疟疾一直是影响世界发展的令世界头痛的第一位的传染病，世界卫生组织(WHO)已经把遏制疟疾列为二十一世纪首要的医学问题，目前，世界上疟疾主要发病的地区在非洲、东南亚和加勒比海及南美洲，都是经济不发达和卫生条件差的国家和地区；其中非洲的发病率最高，80%的国家和地区都是疟疾的高发地。据WHO报告，全球有25亿人生活在疟疾流行区，每年3-5亿人发病，约300万人死亡，并其具有流行地域广、高发病率、高死亡率,对人类的健康影响极大，直接威助人类生命的特点。4- (7-氯-4-喹啉氨基)-2_特丁氨甲基-5，6，7，8-四氢_1_萘酚二磷酸盐，即磷酸萘酚喹是军事医学科学院研制的I类抗疟新药，与氯喹同属4-氨基喹啉类抗疟药。动物实验显示，磷酸萘酚喹具有很高的抗疟活性。临床实验显示磷酸萘酚喹消除半衰期长达255h以上。具有临床用药疗程短、依从性好的优点。目前制备合成磷酸萘酚喹的工艺均存在反应周期长，对设备污染及腐蚀大，收率较低导致生产成本过高的缺点。因此，开发一种能解决上述技术问题的磷酸萘酚喹的生产工艺是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种萘酚喹盐类制备新工艺。本专利技术的目的是这样实现的，包括以下步骤: A、5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备: 将原料1-萘酚溶于固液体积比1:1~ 1:5稀碱溶液中，在90~95°C下加入铝镍合金，反应7~12h，HPLC检测按面积归一化法计1-萘酚残留小于0.5%时反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗至中性后得到5，6，7，8-四氢-1-萘酚固体湿料； B、4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备: 1)将对氨基苯磺酸钠在搅拌条件下加入固液体积比1:2~1:10的水中，溶解后加入体积比1:1~ 1:5的36~38%盐酸，控制温度在一 5~5°C搅拌10~ 30min得到溶液a，取亚硝酸钠溶于固液体积比:1:5冰水混合物中得到溶液b，将溶液b加入到溶液a中得到对氨基苯磺酸重氮盐溶液； 2)将A步骤得到的固体湿料溶于稀碱溶液中，在一5~5 °C下加入体积比1:2~ 1:10的步骤I)制备得到的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降温至一 5~0°C继续搅拌0.5~1.5h，然后加热至44~46°C，搅拌下加入固体湿料重量比1:0.Γ 1:0.5的连二硫酸钠，继续加热至5(T60°C，并控制温度在5(T60°C下搅拌加入固体湿料重量比1:1~ 1:2的连二硫酸钠，溶液颜色变浅，析出灰白色固体，继续加热至70°C后停止加热，降温至28~32°C出料，滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体1~3次，将固体放入盐酸溶液中，搅拌溶解得到4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液； 3)向上述得到的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入体积重量比1:0.0Γ 1:0.15的4，7-二氯喹啉，加热搅拌回流反应，滤集析出固体，用20~50%乙醇洗涤，洗涤后的固体悬浮于8~12%的氨水中进行回流碱化25~35min，凝集固体，用水洗至中性，干燥得到4- (7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢_1_萘酚； 〇、3-特丁基-3，4-二氢-2-!1-6- (7-氯-4-喹啉氨基)-7，8，9，10-四氢萘并-(2，l_e) (I，3) _恶嚷的制备: 在反应瓶中加入80%~ 100%乙醇20(T300ml、甲醛2(T30ml、特丁胺15~25ml、4- (7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢_1_萘酚15~25g，加热搅拌回流反应，降温至一5~5°C进行析晶，过滤，用2~8°C的30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到3-特丁基-3，4- 二氢-2-H-6- (7-氯-4-喹啉氨基)-7，8，9，10-四氢萘并-(2，l_e) (1，3)-恶嗪; D、磷酸萘酚喹的制备: 在反应瓶中加入30%~ 80%乙醇70(T900ml、磷酸8~12ml、3-特丁基_3，4_ 二氢-2-H-6- (7-氯-4-喹啉氨基)-7，8，9，10-四氢萘并-(2，l_e) (1，3)-恶嗪 15~25g，加热搅拌回流反应，降温至一 5~5°C进行析晶，过滤，用30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到目标物磷酸萘酚喹。本专利技术减少现有工艺中5，6，7，8-四氢-1-萘酚干燥步骤和4_氨基_5，6，7，8-四氢-1-萘酚成固体盐酸盐步骤，通过控制铝镍合金加入方式、5，6，7，8-四氢-1-萘酚湿料投料方式、盐酸盐溶液一锅法连续反应的方式，并控制甲醛和特丁胺的用量，从根本上提高磷酸萘酚喹的收率。本专利技术提供的制备工艺步骤简单，对设备的污染和腐蚀大大降低，能够极大的降低生产成本，在工业应用上有广泛的前景。【附图说明】图1为本专利技术工艺流程示意图。【具体实施方式】下面结合附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或替换，均属于本专利技术的保护范围。本专利技术所述的萘酚喹盐类制备新工艺，包括以下步骤: A、5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备: 将原料1-萘酚溶于固液体积比1:1~ 1:5稀碱溶液中，在90~95°C下加入铝镍合金，反应7~12h，HPLC检测按面积归一化法计1-萘酚残留小于0.5%时视为反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗至中性后得到5，6，7，8-四氢-1-萘酚固体湿料； B、4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备: 1)将对氨基苯磺酸钠在搅拌条件下加入固液体积比1:2~1:10的水中，溶解后加入体积比1:1~ 1:5的浓(36~38%)盐酸，控制温度在一 5~5°C搅拌10~ 30min得到溶液a，取亚硝酸钠溶于固液体积比1:1~ 1:5冰水混合物中得到溶液b，将溶液b加入到溶液a中得到对氨基苯磺酸重氮盐溶液； 2)将A步骤得到的固体湿料溶于稀碱溶液中，在一5~5°C下加入体积比1:2~ 1:10的步骤I)制备得到的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降温至一 5~0°C继续搅拌0.5~1.5h，然后加热至44~46°C，搅拌下加入固体湿料重量比1:0.Γ 1:0.5的连二硫酸钠，继续加热至5(T60°C，并控制温度在5(T60°C下搅拌加入固体湿料重量比1:1~ 1:2的连二硫酸钠，溶液颜色变浅，析出灰白色固体，继续加热至70°C后停止加热，降温至28~32°C出料，滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体1~3次，将固体放入盐酸溶液中，搅拌溶解得到4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液； 3)向上述得到的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入体积重量比1:0.0Γ 1:0.15的4，7-二氯喹啉，加热搅拌回流反应，滤集析出固体，用20~50%乙醇洗涤，洗涤后的固体悬浮于8~12%的氨水中进行回流碱化25~35min，凝集固体，用水洗至中性，干燥得到4- (7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢_1_萘酚； C、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-7，8，9，10_ 四氢萘并-(2，l_e) (I，3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种萘酚喹盐类制备新工艺，其特征在于包括以下步骤：A、5,6,7,8‑四氢‑1‑萘酚的制备：将原料1‑萘酚溶于固液体积比1:1~ 1:5稀碱溶液中，在90~95℃下加入铝镍合金，反应7~12h ，HPLC检测按面积归一化法计1‑萘酚残留小于0.5%时反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗至中性后得到5,6,7,8‑四氢‑1‑萘酚固体湿料,卡尔费休水分测定含水量在40~70%间；B、4‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚的制备：1）将对氨基苯磺酸钠在搅拌条件下加入固液体积比1:2~ 1:10的水中，溶解后加入体积比1:1~ 1:5的 36~38%盐酸，控制温度在－5~5℃搅拌10~ 30min得到溶液a，取亚硝酸钠溶于固液体积比1:1~ 1:5冰水混合物中得到溶液b，将溶液b加入到溶液a中得到对氨基苯磺酸重氮盐溶液；2）将A步骤得到的固体湿料溶于稀碱溶液中，在－5~5℃下加入体积比1:2~ 1:10的步骤1）制备得到的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降温至－5~0℃继续搅拌0.5~1.5h，然后加热至44~46℃，搅拌下加入固体湿料重量比1:0.1~ 1:0.5的连二硫酸钠，继续加热至50~60℃，并控制温度在50~60℃下搅拌加入固体湿料重量比1:1~ 1:2的连二硫酸钠，溶液颜色变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至28~32℃出料，滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体1~3次，将固体放入盐酸溶液中，搅拌溶解得到4‑氨基‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚盐酸盐溶液；3）向上述得到的4‑氨基‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚盐酸盐溶液中加入体积重量比 1:0.01~ 1:0.15的4,7‑二氯喹啉，加热搅拌回流反应，滤集析出固体，用20~50%乙醇洗涤，洗涤后的固体悬浮于8~12%的氨水中进行回流碱化25~35min，凝集固体，用水洗至中性，干燥得到4‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚；C、3‑特丁基‑3，4‑二氢‑2‑H‑6‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑7，8，9，10‑四氢萘并‑（2，1‑e）（1，3）‑恶嗪的制备：在反应瓶中加入80%~ 100%乙醇200~300ml、甲醛20~30ml、特丁胺15~25ml、4‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用2~8℃的 30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到3‑特丁基‑3，4‑二氢‑2‑H‑6‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑7，8，9，10‑四氢萘并‑（2，1‑e）（1，3）‑恶嗪；D、磷酸萘酚喹的制备：在反应瓶中加入30%~ 80%乙醇700~900ml、磷酸8~12ml、3‑特丁基‑3，4‑二氢‑2‑H‑6‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑7，8，9，10‑四氢萘并‑（2，1‑e）（1，3）‑恶嗪15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到目标物磷酸萘酚喹。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郑双庆，曾涛，朱海贝，高小惠，谢科，鲁倩梅，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53
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