一种制备帕瑞昔布的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备帕瑞昔布的方法，是以3-氧代-2-苯基丁酰氯为起始原料，首先和苯通过傅克反应生成1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮，然后用氯磺酸或浓硫酸/乙酰氯磺化得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯，接着在氨水作用下生成4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺，再和丙酸酐或丙酰氯反应得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺，最后利用盐酸羟胺缩合成环，在酸性条件下脱水得到帕瑞昔布。本发明专利技术是以3-氧代-2-苯基丁酰氯为起始原料，经傅克反应、磺化反应、酰胺化反应、缩合反应等系列工艺制备得到。本发明专利技术起始原料成本低、工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、后处理操作简便、产品收率及纯度高并且能实现规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种制备帕瑞昔布的方法。
技术介绍
近年来，非甾体抗炎药表现出多种药用活性，尤其是作为环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂方面，而帕瑞昔布则是其中的代表。帕瑞昔布，临床上使用的是它的钠盐形式帕瑞昔布钠，英文名：ParecoxibSodium，化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。分子式：C19H17N2O4SNa。适应症：用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠是高选择性抑制剂，临床研究显示，在术后疼痛的短期治疗中可以减少患者对麻醉药的需要量及不良反应。有研究表明帕瑞昔布钠有超前镇痛的作用。目前的资料提示帕瑞昔布纳已经成为多模式镇痛和超前镇痛的重要组成部分。帕瑞昔布为水溶性前体药物，在体内可迅速完全地转化为戊地昔布(valdecoxib)。帕瑞昔布作为多模式镇痛的重要组成，和其它镇痛药物联合应用，用于术后中重度疼痛的治疗，能降低术后疼痛评分，减少吗啡等麻醉性镇痛药物的用量，减少阿片类药物相关的副作用，提高病人满意率。由于昔布类安全性问题的可控性，2009年辉瑞的塞来昔布全球销售额23.8亿美元，保持全球抗风湿药处方量第一的品牌地位。目前，已报道的合成路线主要有：方法一：该路线的主要缺点是：第一步生成的烯胺中间体转换率不高，常规保存不稳定，需要通过减压蒸馏的方式进行纯化，对工业化生产的设备要求较高；第二步乙酰化反应，需要使用较昂贵的2,6-二甲基吡啶做缚酸剂，提高了整条工艺路线的生产成本。方法二：>该路线的主要缺点是：中间使用了活性很高的丁基锂试剂，该试剂在工业化放大使用时安全性要求非常高，易引起安全事故隐患。在CN103172583专利中，在同样的步骤中，使用二异丙基氨基锂代替丁基锂，虽然安全性得到了一定程度的提高，但是二异丙基氨基锂的使用需要在-78℃的条件，这又给工业化放大生产带来了设备要求高的困难，同时最后一步用丙酸酐酰化生成帕瑞昔布时，使用的是四氢呋喃溶剂和4-甲胺基吡啶催化的方法，此方法反应过程中容易产生杂质，给后面的帕瑞昔布精制提纯带来了难度。方法三：该路线的主要缺点是：第二步乙酰化反应，使用吡啶做碱催化原料反应的转化率较低，反应处理后得到的物料混有大量没有反应的原料，需要通过柱层析的方法来分离产物，在工业放大生产时，增加了在这一步反应中间体的提纯难度和生产成本。第三步和盐酸羟胺反应时，容易混有脱除乙酰基的副产物生成，也给这一步的中间体提纯增加了难度和成本。因此，开发一种能解决上述技术问题的帕瑞昔布制备方法是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备帕瑞昔布的方法。本专利技术的目的是这样实现的，包括以下步骤：A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比1:10~1:5的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于40~120℃下反应6~12h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；B、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯的制备：方法一，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1:2~1:5的磺化试剂中，于－5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用－5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；方法二，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1:2~1:5的浓硫酸或烟硫酸中，于20~50℃下反应4~10h，冷却至-5~5℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比1:2~1:5的二氯亚砜溶剂中，于20~50℃下反应6~12h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；C、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺的制备：将步骤B制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到固液体积比1:2~1:5的10~40%的浓氨水中，于40~90℃下搅拌反应10~15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺；D、N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：方法一，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比1:2~1:5的酰胺化试剂中，加入催化剂，于20~110℃下反应2~12h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；方法二，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比1:2~1:5的四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺摩尔比1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20~110℃下反应6~12h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；E、N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺的制备：将步骤D制备得到的N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于固液体积比1:2~1:5的70~100%乙醇中，加入N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔比1:0.8~1.2的盐酸羟胺，于50~90℃下反应0.5~6h得到N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺；F、帕瑞昔布的制备：将步骤E制备得到的N-(4-(5-羟基-5-甲基-3-苯基-4,5-二氢异恶唑-4-基)苯基磺酰基)丙酰胺在－5~5℃的冰浴条件下加入到固液体积比1:2~1:3的酸性溶剂中，保持0~30℃温度下搅拌反应4~12h得到目标物帕瑞昔布。本专利技术是以3-氧代-2-苯基丁酰氯为起始原料，经傅克反应、磺化反应、酰胺化反应、缩合反应等系列工艺制备得到目标物帕瑞昔布。本专利技术起始原料成本低、工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、后处理操作简便、产品收率及纯度高并且能实现规模化生产。附图说明图1为本专利技术工艺流程示意图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或替换，均属于本专利技术的保护范围。本专利技术所述制备帕瑞昔布的方法，包括以下步骤：A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比1:10~1:5的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于40~120℃下反应6~12h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；B、4-（1,3-二氧代-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备帕瑞昔布的方法，其特征在于包括以下步骤：A、1,2‑二苯基丁烷‑1,3‑二酮的制备：将原料3‑氧代‑2‑苯基丁酰氯中加入固液体积比 1 : 10 ~ 1 : 5 的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于 40 ~ 120 ℃下反应 6 ~ 12 h得到1,2‑二苯基丁烷‑1,3二酮；B、4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯的制备：方法一，将步骤A制备得到的1,2‑二苯基丁烷‑1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的磺化试剂中，于‑5~5℃温度下搅拌反应4 ~ 8 h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用－5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯；方法二，将步骤A制备得到的1,2‑二苯基丁烷‑1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的浓硫酸或烟硫酸中，于20 ~ 50 ℃下反应 4 ~ 10 h，冷却至 ‑5 ~ 5 ℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的二氯亚砜溶剂中，于20 ~ 50 ℃下反应6 ~ 12 h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯；C、4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺的制备：将步骤B制备得到的4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯加入到固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的 10 ~ 40 % 的浓氨水中，于40 ~ 90 ℃下搅拌反应10 ~ 15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺；D、N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：方法一，将步骤C制备得到的4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的酰胺化试剂中，加入催化剂，于20 ~ 110 ℃下反应2 ~ 12 h得到N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺；方法二，将步骤C制备得到的4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的四氢呋喃 、乙酸乙酯、氯仿、1,2‑二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺摩尔比1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20 ~ 110 ℃下反应6 ~ 12 h得到N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺；E、N‑(4‑(5‑羟基‑5‑甲基‑3‑苯基‑4,5‑二氢异恶唑‑4‑基)苯基磺酰基)丙酰胺的制备：将步骤D制备得到的N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的 70 ~ 100 % 乙醇中，加入N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔比1:0.8~1.2的盐酸羟胺，于50~90℃下反应0.5 ~ 6 h得到N‑(4‑(5‑羟基‑5‑甲基‑3‑苯基‑4,5‑二氢异恶唑‑4‑基)苯基磺酰基)丙酰胺；F、帕瑞昔布的制备：将步骤E制备得到的N‑(4‑(5‑羟基‑5‑甲基‑3‑苯基‑4,5‑二氢异恶唑‑4‑基)苯基磺酰基)丙酰胺在－5~5℃的冰浴条件下加入到固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 3 的酸性溶剂中，保持0~30℃温度下搅拌反应4~12h得到目标物帕瑞昔布。...

【技术特征摘要】
1.一种制备帕瑞昔布的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：
将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比1:10~1:5的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于40~120℃下反应6~12h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；
B、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯的制备：
方法一，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1:2~1:5的磺化试剂中，于-5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用－5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
方法二，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1:2~1:5的浓硫酸或烟硫酸中，于20~50℃下反应4~10h，冷却至-5~5℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比1:2~1:5的二氯亚砜溶剂中，于20~50℃下反应6~12h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；
C、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺的制备：
将步骤B制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯加入到固液体积比1:2~1:5的10~40%的浓氨水中，于40~90℃下搅拌反应10~15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺；
D、N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：
方法一，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比1:2~1:5的酰胺化试剂中，加入催化剂，于20~110℃下反应2~12h得到N-（4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯基磺酰基）丙酰胺；
方法二，将步骤C制备得到的4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺溶解于固液体积比1:2~1:5的四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺摩尔比1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20~110℃下反应6~12h得到N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：金毅，张伟，林军，朱常成，吴迪，席亮，段月娟，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53