一种帕瑞昔布钠的合成方法技术

本发明专利技术属于医药生产技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法。本发明专利技术的目的在于提供一种合成路线短、条件温和易控制、操作简便、成本低廉的帕瑞昔布钠合成方法。本发明专利技术以5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为起始原料，通过氯磺化，酰化和成盐反应实现目标产物帕瑞昔布钠的合成；本发明专利技术的帕瑞昔布钠合成方法具有路线步骤短、条件温和且易控制、操作简便、成本低廉、环境污染小、收率较高等特点，适宜工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药生产
，具体涉及一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠的英文名为Parecixib Sodium，化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式为C19H17N2O4SNa，分子量为392.41，CAS号为198470-84-8，结构式如下所示：帕瑞昔布钠是全球第一个静脉给药的选择性环氧化酶-2(COX-2) 抑制剂伐地昔布 (Valdecoxib) 的前体药物，主要用于手术后疼痛的短期治疗，可有效克服传统非甾体抗炎药口服给药的缺点。目前，帕瑞昔布钠的合成路线可归纳为以下五类。路线1：（中国专利：CN1642926A）第一步反应用二苯乙酮与盐酸羟胺反应成肟，操作简单，产率较高，且只需通过重结晶即可得到比较纯的肟。第二步反应成环，需在氮气保护下-30℃滴加正丁基锂和乙酸酐，反应条件较为苛刻，收率不高，但只需两步即可得到关键中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑醇。该路线的缺点是反应条件苛刻（低温且需要用到丁基锂），无水操作条件要求高，整体产率不高。合成路线1路线2：（专利：W02005123701）第一步反应以二苯乙酮与四氢吡咯反应，操作简便，产物为油状液体不需后纯化，可以直接应用于下一步反应。第二步乙酰化反应，以2,6-二甲基吡啶做催化剂，反应完成之后直接应用于下一步反应，反应时间较长，需低温反应24小时。第三步反应是与盐酸羟胺反应成环得到关键中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑醇。整体上，大多数反应步骤操作较为简便，最终收率较高，但是也存在一定不足，第三步反应得到的关环产物，会产生一定比例的异构体，不易从产物中除去。合成路线2 路线3：（J. Med. Chem., 2000, 42(9), 1661-1663） 以1-苯基丙酮为起始原料，一步反应即可得到关键中间体5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑醇。成环反应利用腈氧化物与烯烃发生[3+2]环加成反应，但是反应条件较为苛刻，需用到二异丙基氨基锂（LDA），无水条件要求较高，且须在-78℃反应。苯腈氧化物需要两步反应才能得到，即先由苯甲醛与盐酸羟胺反应成肟，再经NCS在碱性条件下氧化。此路线的问题有：起始原料1-苯基丙酮是易制毒品，不容易得到；第二步反应粗品处理较为麻烦，需柱层析分离，故不利于生产放大。合成路线3 路线4：(专利：US7094903) 原料4-乙酰基苯磺酰氯先与氨水反应生成芳基磺酰胺，再将乙酰基转化为丙炔基。所得产物与苯腈氧化物进行偶极环加成反应。该条路线提供了一种新颖，小试效果较好的合成方法。此路线的缺点主要是：原料4-乙酰基苯磺酰氯价格昂贵，合成起来很困难；成炔烃步骤复杂且反应条件苛刻，试剂毒性较大，故不适合生产放大。合成路线4 路线5：（中国专利：CN102329277） 此路线与前三条路线不同的就是以二苯乙酮为起始原料，在丙酮中与一当量的氯磺酸反应生成对应的芳基磺酸，然后再与乙酰氯反应、与盐酸羟胺关环；再用二氯亚砜氯代生成磺酰氯、氨解后生成伐地昔布。该路线的的优点在于减少了磺酰氯的用量，而生成磺酸，但后期还是需要用二氯亚砜将其转化为磺酰氯，实际上用了两步反应做成磺酰氯，另外，第一步反应生成磺酸时，反应耗时较长，因此，该路线在生产上优势不大。合成路线5
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成路线短、条件温和易控制、操作简便、成本低廉的帕瑞昔布钠合成方法。为了达到上述目的，本专利技术的一种帕瑞昔布钠的合成方法，包括如下步骤：1、氯磺化反应：取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至3-8℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑的二氯甲烷溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应7-9小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为3-8℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流20-50分钟，加入水，继续回流20-50分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶30-60分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品，精制后得中间体1纯品；2、酰化反应：将丙酰胺溶于DMF，冷却至3-8℃，分批加入钠氢，加完后保温反应0.5-1.5小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，滴加完毕后体系升到室温，搅拌5-8小时；将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌，萃取分液，洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；浓缩物加到乙醇中，加热到60-70℃溶解至全部溶清，搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤、干燥得到中间体2粗品，精制后得中间体2纯品；3、成盐反应：在无水乙醇中加入氢氧化钠和中间体2纯品，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，干燥，得帕瑞昔布钠。上述反应的合成路线如下：作为优选，步骤1中5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸的重量比为1 : 3-5。作为优选，步骤2中中间体1纯品、丙酰胺、钠氢的重量比为1 : 0.22-0.44：0.07-0.14。作为优选，步骤3中中间体2纯品与氢氧化钠的重量比为10 : 1.08。作为优选，步骤1中淬灭反应完全后静置分液，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相水洗三次后浓缩除去二氯甲烷。作为优选，步骤1中中间体1的精制方法为：将中间体1粗品悬浮于环己烷中，加热到80-85℃回流至固体溶清，冷却至20-30℃析晶2-4小时，过滤、洗涤，得到结晶体；继续将结晶体悬浮于环己烷中，加热到80-85℃回流至固体溶清，冷却至20-30℃析晶2-4小时，过滤、用少量环己烷洗涤，60℃鼓风干燥3小时后得到中间体1纯品；所述中间体1粗品与环己烷的重量比为1：5-7。作为优选，步骤2中将反应液在50-60℃下减压浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌10-15分钟，萃取分液，分离有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在50-60℃下减压浓缩至干。作为优选，步骤2中中间体2的精制方法为：将中间体2粗品加入到乙醇中，中间体2粗品与乙醇的重量比为1：3-5，加热到70-80℃溶解至全部溶清，将反应液搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，55-60℃鼓风干燥3小时后得到中间体2纯品。作为优选，步骤1中取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至5℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑的二氯甲烷溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应8小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为5℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流30分钟，加入水，继续回流30分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶45分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品，精制后可得中间体1纯品；所述5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸的重量比为1:3.92。作为优选，步骤2中将丙酰胺溶于DMF，冷却至5℃，分批加入钠氢，加完后保温反应1小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，滴加完本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）氯磺化反应：取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至3‑8℃下搅拌滴加5‑甲基‑3,4‑二苯基‑异噁唑的二氯甲烷溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应7‑9小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为3‑8℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流20‑50分钟，加入水，继续回流20‑50分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶30‑60分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品，精制后得中间体1纯品；（2）酰化反应：将丙酰胺溶于DMF，冷却至3‑8℃，分批加入钠氢，加完后保温反应0.5‑1.5小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，滴加完毕后体系升到室温，搅拌5‑8小时；将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌，萃取分液，洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；浓缩物加到乙醇中，加热到60‑70℃溶解至全部溶清，搅拌冷却至10‑20℃下搅拌析晶2‑3小时，过滤、干燥得到中间体2粗品，精制后得中间体2纯品；（3）成盐反应：在无水乙醇中加入氢氧化钠和中间体2纯品，加热至70‑80℃搅拌溶解，全部溶清后加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液搅拌冷却至20‑30℃下搅拌析晶2‑3小时，过滤，干燥，得帕瑞昔布钠；上述反应的合成路线如下：。...

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）氯磺化反应：取氯磺酸溶于二氯甲烷，冷却至3-8℃下搅拌滴加5-甲基-3,4-二苯基-异噁唑的二氯甲烷溶液；待滴加完毕后，体系升温至开始回流，保温进行回流反应7-9小时；反应结束后冷却至室温，将反应体系慢慢倒入冰水中进行淬灭反应，体系保持为3-8℃；淬灭反应完全后分液、萃取、洗涤、浓缩后得到浓缩物；浓缩物中加入环己烷，加热回流20-50分钟，加入水，继续回流20-50分钟；分液，除去水相，有机相室温搅拌析晶30-60分钟，过滤，滤饼用环己烷洗涤后得到中间体1粗品，精制后得中间体1纯品；（2）酰化反应：将丙酰胺溶于DMF，冷却至3-8℃，分批加入钠氢，加完后保温反应0.5-1.5小时；向反应体系中缓慢滴加中间体1纯品，滴加完毕后体系升到室温，搅拌5-8小时；将反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，搅拌，萃取分液，洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；浓缩物加到乙醇中，加热到60-70℃溶解至全部溶清，搅拌冷却至10-20℃下搅拌析晶2-3小时，过滤、干燥得到中间体2粗品，精制后得中间体2纯品；（3）成盐反应：在无水乙醇中加入氢氧化钠和中间体2纯品，加热至70-80℃搅拌溶解，全部溶清后加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液搅拌冷却至20-30℃下搅拌析晶2-3小时，过滤，干燥，得帕瑞昔布钠；上述反应的合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：步骤（1）中5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸的重量比为1 : 3-5。3.根据权利要求1或2所述的一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：步骤（2）中中间体1纯品、丙酰胺、钠氢的重量比为1 : 0.22-0.44：0.07-0.14。4.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：步骤（3）中中间体2纯品与氢氧化钠的重量比为10 : 1.08。5.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：步骤（1）中淬灭反应完全后静置分液，水相用二氯甲烷萃取二次，合并有机相，有机相水洗三次后浓缩除去二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠的合成方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：程宜兴，朱金龙，于学彬，王佳明，费炜栋，徐磊，杨继斌，
申请(专利权)人：浙江宏冠生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33