一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种帕瑞昔布钠杂质H N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体的合成方法，属于化学制药技术领域，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、水解反应和缩合反应得到帕瑞昔布钠杂质H，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质H可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质H标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质H的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率75%±5%，HPLC纯度≥98%。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质H(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体)的合成方法。
技术介绍
手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治疗，具有理想的水溶性理化性质。杂质H N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体为帕瑞昔布钠合成过程中是磺化反应得到的中间态酰氯和中间体II对接反应生成的杂质，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如(Ⅰ)所示，CAS号为：1373038-60-8。经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕瑞昔布钠杂质H(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体)的合成方法，该合成方法具有操作简单、原料便宜易得，收率高、纯度高的优点。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法，所述杂质H为N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体，合成路线如下：具体制备方法包括以下步骤：S1.磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40～50℃回流反应4～8h，反应液经后处理得中间体Ⅰ；S2.胺化反应：反应釜中加入中间体I、二氯甲烷、氨水，控制温度为20～30℃，反应1～3h，生成中间体II；S3.缩合反应：氮气保护下，三乙胺、四氢呋喃、中间体I和中间体II常温反应0.5～1.5h，待反应完全，经后处理得帕瑞昔布钠杂质H。进一步地，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:2～5。进一步地，步骤S1中所述后处理方法为：反应完毕后将反应液滴加至水中，用二氯甲烷萃取，有机相经浓缩后加入乙酸乙酯析晶1.5～2.5h，所得晶体为中间体Ⅰ。进一步地，步骤S2中所述中间体I与氨水的重量比为1:2～4。进一步地，步骤S3中所述中间体II、中间体I、三乙胺和四氢呋喃的重量比为1:1～2:1～2:3～6。进一步地，步骤S3中所述后处理方法为：反应完全后，加水减压浓缩，所得固体加入乙酸乙酯水洗，再加入乙酸乙酯进行析晶1.5～2.5h，所得晶体在55～65℃温度下常压干燥，即得帕瑞昔布钠杂质H。本专利技术具有以下优点:本专利技术以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、水解反应和缩合反应得到帕瑞昔布钠杂质H，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质H可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质H标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质H的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率75％±5％，HPLC纯度≥98％。附图说明图1为帕瑞昔布钠杂质H纯度检测HPLC图谱；图2为帕瑞昔布钠杂质H核磁共振氢谱；图3为帕瑞昔布钠杂质H重水交换谱。具体实施方式下面结合附图及实施例对本专利技术做进一步的描述，本专利技术的保护范围不局限于以下所述。实施例1：一种帕瑞昔布钠杂质H(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体)的合成方法S1.磺化反应：将3g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，10g二氯甲烷，9g氯磺酸加入反应瓶中，40℃回流反应5小时，将反应液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入5g乙酸乙酯，12g石油醚析晶1.5小时，过滤得3.31g中间体I；S2.胺化反应：反应瓶中加入中间体I 1.5g、二氯甲烷30g、氨水3g，控制温度为20～30℃，滴加完成后保温1h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控帕瑞昔布钠中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水10g，将滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得中间体II 1.35kg，收率为95.5％；S3.缩合反应：氮气保护下，将5g四氢呋喃、三乙胺1g加到反应瓶中，加入1g中间体II，1.5g中间体I，常温反应1小时后，V(二氯甲烷：甲醇)＝5:1，TLC检测，直至中间体II反应完为终点，加入10g水，减压浓缩后，加入10g乙酸乙酯，水洗两次，每次10g，减压浓缩，加入2g乙酸乙酯，搅拌析晶1.5小时，过滤，55℃常压烘干，得1.42g白色固体，收率：72.9％，纯度≥98.8％。帕瑞昔布钠杂质H纯度检测HPLC图谱如图1所示，纯度为98.8％。；帕瑞昔布钠杂质H核磁共振氢谱和重水交换谱如图2和图3所示。氢谱图显示化学位移δ(7.191-7.667)共18个氢为苯环上的氢，化学位移δ(2.424-2.500)单峰，共3个氢，为甲基氢。其中1个氨基氢为活泼氢，未出峰，检测结果与帕瑞昔布钠杂质H结构相符。实施例2：一种帕瑞昔布钠杂质H(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体)的合成方法S1.磺化反应：将3g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，20g二氯甲烷，15g氯磺酸加入反应瓶中，50℃回流反应8小时，将反应液滴加至80g水中，15g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入5g乙酸乙酯，12g石油醚析晶2.5小时，过滤得3.28g中间体I；S2.胺化反应：反应瓶中加入中间体I 1.5g、二氯甲烷40g、氨水6g，控制温度为20～30℃，滴加完成后保温3h，用TLC(EA:PE＝1：3)每0.5小时取样监控一次，反应至TLC监控帕瑞昔布钠中间体I斑点消失。反应完毕后，将反应液在45℃减压浓缩反应液至不成线滴，过滤，用水洗涤滤饼3次，每次用水5kg，将滤饼于70℃热风烘箱干燥20小时，得中间体II 1.39g，收率为98.4％；S3.缩合反应：氮气保护下，将3.6g四氢呋喃、三乙胺1.5kg加到反应瓶中，加入1.2g中间体II，1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法，所述杂质H为N‑[4‑(5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体，其特征在于，合成路线如下：具体制备方法包括以下步骤：S1.磺化反应：将5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40～50℃回流反应4～8h，反应液经后处理得中间体Ⅰ；S2.胺化反应：反应釜中加入中间体I、二氯甲烷、氨水，控制温度为20～30℃，反应1～3h，生成中间体II；S3.缩合反应：氮气保护下，三乙胺、四氢呋喃、中间体I和中间体II常温反应0.5～1.5h，待反应完全，经后处理得帕瑞昔布钠杂质H。

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法，所述杂质H为N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯
基]磺酰胺二聚体，其特征在于，合成路线如下：
具体制备方法包括以下步骤：
S1.磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40～
50℃回流反应4～8h，反应液经后处理得中间体Ⅰ；
S2.胺化反应：反应釜中加入中间体I、二氯甲烷、氨水，控制温度为20～30℃，反应
1～3h，生成中间体II；
S3.缩合反应：氮气保护下，三乙胺、四氢呋喃、中间体I和中间体II常温反应0.5～
1.5h，待反应完全，经后处理得帕瑞昔布钠杂质H。
2.如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法,其特征在于，所述5-甲基-3,4-
二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:2～5。
3.如权利要求1所述的一种帕...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋明勇，刘芍利，叶丁，林蓉莹，
申请(专利权)人：成都克莱蒙医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51