一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：1)将3,4‑二苯基‑4‑(1‑吡咯烷基)‑3‑丁烯‑2‑酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑；2)将步骤1)得到的5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。本发明专利技术的制备帕瑞昔布方法步骤简单、条件温和并且收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：目前，关于帕瑞昔布(钠)的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如WO2005123701A1公开了一种帕瑞昔布的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：上述方法步骤较长，总体收率较低，究其原因主要是因为制备中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的环合步骤，乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物；另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余年，如何提高中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的收率仍然是制备帕瑞昔布(钠)的关键。因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔布的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单且收率高的制备帕瑞昔布的方法。本专利技术的专利技术人在研究中发现，乙酸铵作为有效氮源能够在乙酸中快速与3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮反应实现了一步生成异恶唑环，克服了现有的先生成羟基氢化异恶唑，然后经过消去脱水得到异恶唑环的不足，减少了反应处理，提高了反应收率。另外，专利技术人还发现，环酰胺生成步骤中，采用氯化铵作为氨源，通过加入阴离子交换树脂能够促进该反应进行，提高该反应的收率。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，该方法包括以下步骤：1)将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；2)将步骤1)得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。为了更好的环化反应，优选情况下，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：2～5：5～30。进一步优选情况下，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：3～5：10～15。优选地，步骤1)的接触反应在65～80℃进行。在步骤2)中，优选情况下，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸、氯化铵的用量的摩尔比为1：1～3：5～10，所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的25～45％。进一步优选情况下，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸、氯化铵的用量的摩尔比为1：1.5～2：6～8，所述阴离子交换树脂的用量为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的25～45％。当阴离子交换树脂的用量小于25％时，该步反应收率迅速降低，而当阴离子交换树脂的用量大于45％时，该步反应收率并没有太大变化，反而增加了成本以及后处理工作量。在本专利技术中，步骤2)中，阴离子交换树脂的加入能够促进磺酰胺的生成，大大提高磺酰胺的收率，反应结束后，过滤即可将阴离子交换树脂除去，避免了现有技术通过酰氯然后氨水等反应对异恶唑的影响。优选地，步骤2)中搅拌反应在0～5℃进行，加入阴离子交
换树脂并开始滴加氯化铵后，温度升至15～20℃。在本专利技术中，所述氯化铵可以以溶液的形式加入，例如加入氯化铵的饱和溶液。优选地，步骤3)的具体过程为：将伐地昔布与三乙胺和丙酸酐混合在20～25℃二氯甲烷中反应，反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩，乙醇溶解，5～10℃析晶，干燥得帕瑞昔布。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。在本专利技术中，对于阴离子交换树脂并没有特别的限定，例如所述阴离子交换树脂为强碱型或弱碱型阴离子交换树脂。作为市售品，所述强碱型阴离子交换树脂可以为201×7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201×4(711)强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂等；所述弱碱型阴离子交换树脂可以为303弱碱性环氧系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D311大孔丙烯酸系弱碱性阴离子交换树脂等。本专利技术使用的阴离子交换树脂在使用后，可以通过常规方法进行再生，进一步降低了成本。再生方法可以参考本领域常规方法进行。本专利技术制备帕瑞昔布的方法的具体路线如下：与现有技术相比，采用本专利技术提供的制备帕瑞昔布的方法，反应步骤更加简单，反应收率有效提高；环合反应收率大大提高，实现了一步法形成异恶唑环；磺酰胺生成反应采用氯化铵作为氨源，阴离子交换树脂催化，反应处理简单，收率也有提高；采用本专利技术的方法得到的帕瑞昔布析晶后纯度达到99.5％以上。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。在以下实施例中，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮参考WO2005123701A1制备，纯度为99.5％；阴离子交换树脂使用商购的D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。实施例15-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵30.8g(400mmol)加入到装有30ml乙酸的烧瓶中，65℃接触反应1小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.6g，收率为87.5％，纯度99.67％。实施例25-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵38.5g(500mmol)加入到装有31ml乙酸的烧瓶中，70℃接触反应1小时，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.5g，收率为87.4％，纯度99.71％。实施例35-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵23.1g(300mmol)加入到装有90ml乙酸的烧瓶中，80℃接触反应1.5小时，反应结束后，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将3,4‑二苯基‑4‑(1‑吡咯烷基)‑3‑丁烯‑2‑酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑；2)将步骤1)得到的5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。

【技术特征摘要】
1.一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；2)将步骤1)得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应，然后加入阴离子交换树脂，滴入饱和氯化铵，二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，乙醇重结晶得到伐地昔布；3)步骤2)得到的伐地昔布在三乙胺存在下与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：2～5：5～30。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮与乙酸铵、乙酸的用量摩尔比为1：3～5：10～...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓岳，
申请(专利权)人：王晓岳，
类型：发明
国别省市：山东;37