一种制备帕瑞昔布中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2‑二苯基‑2‑乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑。本发明专利技术的制备帕瑞昔布中间体的方法步骤简单、收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备帕瑞昔布中间体的方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)是可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：目前，关于帕瑞昔布(钠)的合成方法研究较多，但是基本都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布的。例如WO2005123701A1公开了一种帕瑞昔布的制备方法，该方法以二苯乙酮为起始原料，先与四氢吡咯反应，然后经乙酰化、与盐酸羟胺环合反应、消去脱水得到中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑璜酰化、氨化反应以及酰胺化得到得到帕瑞昔布钠。该方法具体工艺过程如下：上述方法中，中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑生成反应步骤复杂，先经过环合步骤，然后在经过消去脱水才能得到，而环合步骤中，乙酰基氧也会参与羟胺反应生成副产物；另外，消去步骤采用三氟乙酸体系脱水，对设备要求高，氟化物也会造成环境污染。尽管该方法公开了已有十余年，如何提高中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的收率仍然是制备帕瑞昔布(钠)的关键。因此，本领域亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备帕瑞昔布中间体的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的方法中的缺陷，提供一种适合条件温和、步骤简单且收率高的制备帕瑞昔布中间体的方法。本专利技术的专利技术人意外发现，在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵进行反应，能够在温和条件下快速合成5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，并且该反应处理简单，收率也大大提高。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑。在本专利技术中，各反应物的投量，特别是二乙酸碘苯和碘化钾的量能够影响反应得程度以及反应效率，优选地，1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1：3～8：0.3～0.8：0.4～0.6。当二乙酸碘苯以及碘化钾量过大时，容易产生甲基碘化的副产物，而用量过少又会使得反应程度不高。进一步优选情况下，1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙酸碘苯、碘化钾的用量摩尔比为1：3～5：0.4～0.5：0.5～0.6。在本专利技术中，反应温度除了会影响反应的效率，还会影响反应的方向，例如，温度过高时，反应碘化副产物会增加，优选地，所述接触反应在50～60℃进行。本专利技术的方法制备的帕瑞昔布中间体，可以通过本领域常规的方法制备成帕瑞昔布，例如与氯磺酸接磺酸基，再与氨水反应生成磺酸氨，最后与丙酸酐反应得到帕瑞昔布。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。本专利技术制备帕瑞昔布中间体的方法的具体路线如下：与现有技术相比，采用本专利技术提供的制备帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的方法，反应步骤简单，反应收率大大提高，条件温和，特别适合工业化生产。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵23.1g(300mmol)、二乙酸碘苯16.1g(50mmol)、碘化钾8.3g(50mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，60℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑21.1g，收率为89.7％，纯度99.45％。实施例2一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵38.5g(500mmol)、二乙酸碘苯12.9g(40mmol)、碘化钾9.9g(60mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，50℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑21.2g，收率为90.1％，纯度99.39％。实施例3一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵30.8g(400mmol)、二乙酸碘苯12.9g(40mmol)、碘化钾8.3g(50mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，55℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.8g，收率为88.6％，纯度99.41％。实施例4一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g(100mmol)、乙酸铵46.2g(600mmol)、二乙酸碘苯25.8g(80mmol)、碘化钾6.6g(40mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，50℃进行接触反应2小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.9g，收率为84.4％，纯度99.19％。实施例5一种制备帕瑞昔布中间体的方法，该方法包括：将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮29.1g
(100mmol)、乙酸铵61.6g(800mmol)、二乙酸碘苯22.5g(70mmol)、碘化钾9.9g(60mmol)加入到装有120ml二氯甲烷的烧瓶中，65℃进行接触反应1小时，反应结束后，有机相浓缩、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后乙醇重结晶，干燥得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑19.3g，收率为82.2％，纯度99.66％。实施例6如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，二乙酸碘苯的使用量为3.2g(10mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑17.9g，收率为76.2％，纯度99.52％。实施例7如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，碘化钾的使用量为3.3g(20mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑17.5g，收率为74.4％，纯度99.26％。实施例8如实施例1中的制备帕瑞昔布中间体的方法，所不同的是，碘化钾的使用量为24.9g(150mmol)，则得帕瑞昔布中间体5-甲基-3,4-二苯基异恶唑18.9g，收率为80.3％，纯度98.67％，其中含有碘化副产物5-碘甲基-3,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备帕瑞昔布中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2‑二苯基‑2‑乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑。

【技术特征摘要】
1.一种制备帕瑞昔布中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在二乙酸碘苯和碘化钾存在下，将1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵进行接触反应，反应结束后，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1,2-二苯基-2-乙酰基乙酮与乙酸铵、二乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓岳，
申请(专利权)人：王晓岳，
类型：发明
国别省市：山东;37