2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别涉及一种吡啶并吡咯酮类衍生物的制备方法。本发明专利技术的2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法以2‑卤异烟酸为起始原料，制得对应酰氯之后与取代胺反应生成酰胺，再甲酰化反应后得到关环产物2‑取代‑4‑卤‑3‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮，最后经三乙基硅烷脱羟基还原得目标产物。本发明专利技术方法具有原料易得、工艺稳定性好、产率高、操作方便、适宜工业放大等优点。

Preparation method of 2 replace 4 2,3 two hydrogen halogen 1H pyrrole [3,4 c] pyridine 1 ketone

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a preparation method of a pyridyl ketone ketone derivative. Preparation method of the invention replaces 2 4 2,3 two hydrogen halogen 1H pyrrole [3,4 c] pyridine 1 ketone to 2 halogen isonicotinic acid as the starting material, then prepare the corresponding chloride and substituted amine reaction of amide, and formylation reaction obtained after cyclization product 2 replace 4 halogen 3 2,3 two hydroxyl hydrogen 1H pyrrole [3,4 c] pyridine 1 ketone, finally after three ethylsilane dehydroxylating reduction target product. The method of the invention has the advantages of easy availability of raw materials, good technological stability, high yield, convenient operation, suitable for industrial amplification, etc..

【技术实现步骤摘要】
2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种吡啶并吡咯酮类衍生物的制备方法。
技术介绍
吡啶并吡咯酮类衍生物具有对阻滞TTX-S钠离子通道的能力，在治疗由钠离子通道动作电位异常而引起的疾病，尤其是治疗疼痛方面的疾病，有着重要的运用价值。专利WO2011083316报道了一种合成2-取代-4-氟-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的方法。以2-氟异烟酸为起始原料，在低温下发生甲酰化反应制得2-氟-3-甲酰基异烟酸；与伯胺进行还原胺化反应，再加热反应体系促使分子内关环得到目标产物。该路线的特点是步骤短、原料易得。其缺点是收率低，其中甲酰化反应转化率仅为25％；操作难度高、纯化困难等。因此该路线仅适合实验室研究，不宜大规模放大。具体工艺路线如下：专利WO20130161312，US20150203500和US9249148分别采用了如下较为温和的路线合成2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。以2-卤-3-甲基异烟酸甲酯(或乙酯)为起始原料，2-位甲基经溴代之后与各类不同取代胺发生烷基化反应，生成2-卤-3-取代氨甲基异烟酸甲酯(或乙酯)，加热条件下再发生分子内关环制得目标产物。该反应条件温和、操作简便、收率较高。但是存在的主要问题是起始原料(2-氟-3-甲基-异烟酸或者其对应的酯)价格昂贵，因此不适合商业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、原料易得、工艺稳定性好、收率高和环境友好的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术的一种2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其合成路线如下：第一步：2-卤异烟酰氯的合成将2-卤异烟酸溶解在甲苯中，在冰水浴搅拌下滴加二氯亚砜；滴加完毕后撤去冰水浴，改用油浴设置温度50-70℃，加热0.5-1.5小时后升温至回流1-3小时；反应完全后旋蒸除去溶剂，得到红棕色油状物2-卤异烟酰氯；第二步：N-取代-2-卤异烟酰胺的合成将取代胺盐酸盐溶解在THF和水中，在冰水浴搅拌下缓慢加入K2CO3；将第一步得到的2-卤异烟酰氯缓慢加入到上述混合液中，撤去冰水浴，室温反应1-3小时；反应完全后，将体系中和、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干、洗涤，得淡黄色固体N-取代-2-卤异烟酰胺；第三步：2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成干燥的反应容器抽真空换氩气，加入新蒸无水的二异丙胺，新蒸无水的THF，在冰盐水浴搅拌下缓慢滴加正丁基锂的THF溶液；在0℃反应0.5-1.5小时，换干冰丙酮浴，10-20分钟后加入第二步得到的N-取代-2-卤异烟酰胺，在-78℃反应0.5-1.5小时，加入DMF，-78℃继续反应0.5-1.5小时；反应完全后，体系经淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得淡黄色固体2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮；第四步：2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成将第三步得到的2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮溶解在DCM中，在冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸，再加入三乙基硅烷，撤去冰水浴，室温搅拌过夜；反应完全后，体系经中和、萃取、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得白色固体2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。作为优选，第一步中2-卤异烟酸与二氯亚砜的摩尔比为1:(3-8)；作为进一步优选，2-卤异烟酸与二氯亚砜的摩尔比为1:5。作为优选，第一步中油浴设置温度60℃，加热1小时后升温回流2小时。作为优选，第二步中取代胺盐酸盐、K2CO3、2-卤异烟酰氯三者的摩尔比为1:(0.5-3):(0.1-1.0)；作为进一步优选，取代胺盐酸盐、K2CO3、2-卤异烟酰氯三者的摩尔比为1:1：0.4作为优选，第二步中室温反应2小时。作为优选，第二步中反应完全后，将体系用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝7，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得红棕色固体，用少量石油醚和乙酸乙酯洗涤，得淡黄色固体N-取代-2-卤异烟酰胺。作为优选，第三步中二异丙胺、正丁基锂、N-取代-2-卤异烟酰胺、DMF的摩尔比为(2-5):(4-2):1:(3-10)；作为进一步优选，二异丙胺、正丁基锂、N-取代-2-卤异烟酰胺、DMF的摩尔比为3:2.5:1:5。作为优选，第三步中反应完全后，将体系用饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干溶剂，用乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂过柱得淡黄色固体2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。作为优选，第四步中2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮、三氟乙酸、三乙基硅烷的摩尔比为1:(5-20):(1-7)；作为进一步优选，2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮、三氟乙酸、三乙基硅烷的摩尔比为1:10:2.5。作为优选，第四步中反应完全后，将体系用饱和NaHCO3溶液中和至pH＝7，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，过滤旋干溶剂，DCM和MeOH为淋洗剂过柱得白色固体2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。本专利技术2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法所采用的起始原料2-卤异烟酸相比于2-卤-3-甲基异烟酸来讲，无论是成本还是市场供应量都具有优势明显。本工艺采用自制的LDA(二异丙基氨基锂)相比于市场采购的LDA，无论是对工艺的稳定性还是产物质量都有明显提高。甲酰化反应生成结构较为稳定的2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮，再采用还原方式将羟基脱除从而得到产物，合成路线新颖，产物收率高。本专利技术合成工艺可操作性强，适宜工业放大。具体实施方式实施例1合成2-乙基-4-氟-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮具体工艺路线如下：第一步：2-氟异烟酰氯的合成向一个500mL三颈瓶中加入2-氟异烟酸(20.00g，141.74mmol)，甲苯(200mL)，冰水浴搅拌20分钟，滴加二氯亚砜(84.32g，708.72mmol)，十分钟滴加完毕。后撤去冰水浴，改用油浴设置温度60℃，加热1小时，后升温至回流2小时。取样点板检测(展开剂石油醚/乙酸乙酯＝10/1)反应完全，旋蒸除去溶剂，得到红棕色油状物2-氟异烟酰氯粗品。第二步：N-乙基-2-氟异烟酰胺的合成向一个500mL单口瓶中加入乙胺盐酸盐(28.90g，354.36mmol)，THF(100mL)和水(100mL)，冰水浴搅拌20分钟，缓慢加入K2CO3(48.97g，354.36mmol)，搅拌30分钟，将上步所得2-氟异烟酰氯慢慢加入反应瓶中，后撤去冰水浴，室温反应2小时。取样本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：合成路线如下：第一步：2-卤异烟酰氯的合成将2-卤异烟酸溶解在甲苯中，在冰水浴搅拌下滴加二氯亚砜；滴加完毕后撤去冰水浴，改用油浴设置温度50-70℃，加热0.5-1.5小时后升温至回流1-3小时；反应完全后旋蒸除去溶剂，得到红棕色油状物2-卤异烟酰氯；第二步：N-取代-2-卤异烟酰胺的合成将取代胺盐酸盐溶解在THF和水中，在冰水浴搅拌下缓慢加入K2CO3；将第一步得到的2-卤异烟酰氯缓慢加入到上述混合液中，撤去冰水浴，室温反应1-3小时；反应完全后，将体系中和、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干、洗涤，得淡黄色固体N-取代-2-卤异烟酰胺；第三步：2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成干燥的反应容器抽真空换氩气，加入新蒸无水的二异丙胺，新蒸无水的THF，在冰盐水浴搅拌下缓慢滴加正丁基锂的THF溶液；在0℃反应0.5-1.5小时，换干冰丙酮浴，10-20分钟后加入第二步得到的N-取代-2-卤异烟酰胺，在-78℃反应0.5-1.5小时，加入DMF，-78℃继续反应0.5-1.5小时；反应完全后，体系经淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得淡黄色固体2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮；第四步：2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成将第三步得到的2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮溶解在DCM中，在冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸，再加入三乙基硅烷，撤去冰水浴，室温搅拌过夜；反应完全后，体系经中和、萃取、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得白色固体2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。2.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第一步中2-卤异烟酸与二氯亚砜的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱金龙，程宜兴，朱慧，费炜栋，徐磊，姚建财，
申请(专利权)人：浙江宏冠生物药业有限公司，上海昕盛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33