本发明专利技术公开了一种3‑（6‑溴‑4‑氧‑4H‑色酮）‑1‑苯基‑5‑对硝基苯基‑1,6a‑二氢吡咯啉[3,4‑c]吡唑‑4,6（3aH,5H）‑二酮及其制备方法与应用，该制备方法用1,3‑偶极环加成方法在N‑对硝基苯基马来酰亚胺引入五元吡唑环的基础上导入了色酮的结构，从而合成一个新型的3‑（6‑溴‑4‑氧‑4H‑色酮）‑1‑苯基‑5‑对硝基苯基‑1,6a‑二氢吡咯啉[3,4‑c]吡唑‑4,6（3aH,5H）‑二酮，上述化合物对于肿瘤细胞株具有良好的抑制作用，其中对于肠癌细胞、人肝癌细胞、白血病细胞等具有更好的抑制率和选择性，在制备抗肿瘤药物等方面，具有非常好的工业应用前景。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一种新的含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，具体是指3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮及其制备方法与应用。
技术介绍
：N-对硝基苯基马来酰亚胺，化学名：1-对硝基苯基吡咯烷-2,5-二酮，化学结构式如下：1-对硝基苯基吡咯烷-2,5-二酮1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法,也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来,由于色酮广泛的生物活性,诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。所以,无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。本专利技术通过研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,从而提供一种全新的含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物。
技术实现思路
：本专利技术的第一方面目的是提供一种新的含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物。本专利技术采取的技术方案如下：一种含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，其化学名称为：3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮，其结构式如下：该化合物相关实验数据如下：申请人通过研究发现：使用色酮衍生物在吡唑的结构上进行取代，对N-对硝基苯基马来酰亚胺进行结构改造，获得了一种全新的含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，该化合物可以改变药理活性。本专利技术的第二方面目的是提供一种上述含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将顺丁烯二酸酐和对硝基苯胺反应合成N-对硝基苯基马来酰亚胺(3)，然后采用6-溴代色酮与苯肼脱水反应合成6-溴代色酮苯腙(4)，最后将N-对硝基苯基马来酰亚胺(3)和6-溴代色酮苯腙(4)进行偶极环加成反应，合成3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮(5)。本专利技术涉及的反应方程式如下：进一步的，所述的一种3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、N-对硝基苯基马来酰亚胺的合成：将顺丁烯二酸酐和对硝基苯胺溶解于丙酮溶剂中,在搅拌下反应并逐步产生淡黄色沉淀,室温反应1小时后,取少量沉淀,经水洗、干燥,依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐,升温后,沉淀逐步溶解,在50～60℃下反应2小时,溶液由橙黄变成红黑,逐渐出现新的沉淀，冷却至室温,水中沉淀经水洗、干燥,用丙酮重结晶得到产物N-对硝基苯基马来酰亚胺(3)(2)、6-溴代色酮苯腙的合成:所述的6-溴代色酮苯腙(4)为已知化合物，CAS号为68287-82-1，本专利技术采用6-溴代色酮与苯肼脱水反应生成席夫碱的方法进行合成：取2mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol 6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现；连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得6-溴代色酮苯腙，为黄红色针状产物，用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物6-溴代色酮苯腙(4)；(3)、3‐(6‐溴‐4‐氧‐4H‐色酮)‐1‐苯基‐5‐对硝基苯基‐1,6a‐二氢吡咯啉[3,4‐c]吡唑‐4,6(3aH,5H)‐二酮的合成：将1mmol N-对硝基苯基马来酰亚胺(3)和1.1mmol 6-溴代色酮苯腙(4)于20mL乙醇中，再加入1.2mL氯胺T，回流12小时，将沉淀过滤，清洗，用甲醇再结晶，真空干燥后得到产物3‐(6‐溴‐4‐氧‐4H‐色酮)‐1‐苯基‐5‐对硝基苯基‐1,6a‐二氢吡咯啉[3,4‐c]吡唑‐4,6(3aH,5H)‐二酮(5)。更进一步的设置在于：所述的步骤(1)中，反应得到的淡黄色沉淀需进行减压过滤。本专利技术的第三方面目的是提供一种3‐(6‐溴‐4‐氧‐4H‐色酮)‐1‐苯基‐5‐对硝基苯基‐1,6a‐二氢吡咯啉[3,4‐c]吡唑‐4,6(3aH,5H)‐二酮在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验验证：上述化合物，对于不同瘤株如人肝癌细胞、口腔癌细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肠癌细胞等，均具有抑制作用，其中对于ECA109(肠癌细胞)、Bel-7402(人肝癌细胞)、HL-60(白血病细胞)等具有更佳的抑制率和选择性，可单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物，具有非常好的工业应用前景。本专利技术的有益效果如下：本申请人经研究发现，使用色酮衍生物在吡唑的结构上进行取代，对N-对硝基苯基马来酰亚胺进行结构改造，获得了一种全新的含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，该化合物可以改变药理活性，经进一步实验及分析，研究不同杂环在同一分子中 聚集而对药理活性所产生的影响,申请人通过偶极环加成反应合成了含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，该方法制备的新型含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，在制备抗肿瘤药物方面，具有非常好的工业应用前景。具体实施方式：以下结合实施例对本专利技术做进一步描述，但实施例不应解释为限定本专利技术的范围。实施例1、N-对硝基苯基马来酰亚胺的合成：将顺丁烯二酸酐和对硝基苯胺溶解于一定量的丙酮溶剂中,在搅拌下将对硝基苯胺溶液滴加至含有顺丁烯二酸酐溶液的反应瓶,反应放热并逐步产生淡黄色沉淀,室温反应1小时后,取少量沉淀,经水洗、干燥,依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐,升温后,沉淀逐步溶解,在50～60℃下反应2小时,溶液由橙黄变成红黑,逐渐出现新的沉淀，冷却至室温,水中沉淀经大量水洗、干燥,用丙酮重结晶得到产物N-对硝基苯基马来酰亚胺(3)。实施例2、6-溴代色酮苯腙的合成：取2mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol 6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1h，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5h，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得苯腙，黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，真空干燥得产物6-溴代色酮苯腙(4)。实施例3、3‐(6‐溴‐4‐氧‐4H‐色酮)‐1‐苯基‐5‐对硝基苯基‐1,6a‐二氢吡咯啉[3,4‐c]吡唑‐4,6(3aH,5H)‐二酮的合成：将1mmol N-对硝基苯基马来酰亚胺(3)和1.1mmol 6-溴代色酮苯腙(4)于20mL乙醇中，再加入1.2mL氯胺T，回流12小时。将沉淀过滤，清洗，用甲醇再结晶，真空干燥后得到产物3‐(6‐溴‐4‐氧‐4H‐色酮)‐1‐苯基‐5‐对硝基苯基‐1,6a‐二氢吡咯啉[3,4‐c]吡唑‐4,6(3aH,5H)‐二酮(5)。产物为黄色结本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，其化学名称为：3‑(6‑溴‑4‑氧‑4H‑色酮)‑1‑苯基‑5‑对硝基苯基‑1,6a‑二氢吡咯啉[3,4‑c]吡唑‑4,6(3aH,5H)‑二酮，其结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种含有色酮结构的吡唑类N‐对硝基苯基马来酰亚胺衍生物，其化学名称为：3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮，其结构式如下：2.一种3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将顺丁烯二酸酐和对硝基苯胺反应合成N-对硝基苯基马来酰亚胺，然后采用6-溴代色酮与苯肼脱水反应合成6-溴代色酮苯腙，最后将N-对硝基苯基马来酰亚胺和6-溴代色酮苯腙进行偶极环加成反应，合成3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮。3.根据权利要求2所述的一种3-(6-溴-4-氧-4H-色酮)-1-苯基-5-对硝基苯基-1,6a-二氢吡咯啉[3,4-c]吡唑-4,6(3aH,5H)-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、N-对硝基苯基马来酰亚胺的合成：将顺丁烯二酸酐和对硝基苯胺溶解于丙酮溶剂中,在搅拌下反应并逐步产生淡黄色沉淀,室温反应1小时后,取少量沉淀,经水洗、干燥,依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐,升温后,沉淀逐步溶解,在50～60℃下反应2小时,溶液由橙黄变成红黑,逐渐出现新的沉淀，冷却至室温,...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，王玮，陈国庆，胡纯琦，吴春雷，莫忆伟，李琰，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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