用于激酶调节的化合物和方法及其适应症技术

描述了化合物和其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对至少一种Raf蛋白激酶是有活性的。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物在抑制Ras突变细胞系的增殖方面是有活性的。也描述了使用其治疗包括与B‑Raf V600E突变蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。也描述了使用其治疗包括与c‑Raf‑1蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括急性疼痛、慢性疼痛或多囊性肾病。

【技术实现步骤摘要】
本申请是分案申请，原申请的申请日为2010年11月18日、申请号为2010800616210(PCT/US2010/057293)、专利技术名称为“用于激酶调节的化合物和方法及其适应症”。
公开了新型化合物和其用途。在某些实施方式中，公开的化合物是激酶抑制剂。
技术实现思路
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物，以及各种其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在一些实施方式中，化合物是如下面描述的式I、式II、式III和式IIIa的化合物。在某些实施方式中，化合物抑制一种或多种Raf蛋白激酶——包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1的一种或多种，和其任何突变。在某些实施方式中，化合物抑制c-Raf-1蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物相对于其他Raf蛋白激酶选择性抑制c-Raf-1蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物抑制B-Raf V600X突变蛋白激酶(其中X是缬氨酸之外的氨基酸，例如，丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸)。在某些实施方式中，化合物抑制B-Raf V600E突变蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物相对于其他Raf蛋白激酶选择性抑制B-Raf V600E突变蛋白激酶，所述其他Raf蛋白激酶包括B-Raf蛋白激酶。在某些实施方式中，化合物抑制c-Raf-1、B-Raf、B-Raf V600X和B-Raf V600E蛋白激酶的每一种。根据本专利技术也考虑使用化合物治疗与一种或多种Raf蛋白激酶——包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1的一种或多种，和其任何突变——的活性调节相关的疾病和病症的方法。因此，提供了化合物用于涉及调节蛋白激酶的治疗方法的用途。在某些实施方式中，化合物抑制一种或多种Raf激酶——包括A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突变——的活性。在某些实施方式中，化合物用于涉及调节一种或多种Raf蛋白激酶的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在某些实施方式中，化合物用于涉及调节B-Raf V600E突变蛋白激酶的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。在某些实施方式中，化合物用于涉及调节c-Raf-1蛋白激酶的治疗方法，包括多种适应症的治疗，所述适应症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。第一方面，提供了具有根据下式I结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X是-N＝或-C(R5)＝；Y选自氟、氯、溴、碘、低碳烷基、低碳烷氧基、卤代烷基、CN、-OH、氟取代的烷基、环烷基、-OR8和-N(R3)-R4；R1选自低碳烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氟取代的低碳烷基、任选地用一个或多个R7取代的环烷基、杂环烷基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R6取代的芳基(例如，R1是2-氟-取代的苯基、3-氟-取代的苯基、2，5-二氟-取代的苯基或4-低碳烷基-取代的苯基——其中低碳烷基任选地用一个或多个氟取代)、和任选地用一个或多个R7取代的杂芳基；R2是氢、氟、氯或任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基；R3是氢和R4选自氢、-OR8、任选地用一个或多个R11取代的低碳烷基、任选地用一个或多个R12取代的环烷基、任选地用一个或多个R12取代的环烷基烷基、任选地用一个或多个R13取代的杂环烷基、任选地用一个或多个R13取代的杂环烷基烷基、任选地用一个或多个R14取代的芳基、任选地用一个或多个R14取代的芳烷基和任选地用一个或多个R15取代的杂芳基；或R3和R4二者都是低碳烷基；或R3和R4与它们所附连的氮结合以形成环烷基氨基，或R3和R4与它们所附连的氮原子结合以形成3-7元环，其具有0-1个选自O或N的另外的杂原子；R5选自氢、氟、氯、-CN、任选地用一个或多个R16取代的低碳烷基和任选地用一个或多个R17取代的低碳烷氧基；每个R6，当存在时，独立地选自氟、氯、-CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-C(O)-O-R18、-N(H)-C(O)-R19，和任选地用一个或多个低碳烷基取代的杂芳基；或在邻近碳上的两个R6结合以形成任选地用一个或多个低碳烷基取代的稠合杂环烷基；每个R7，当存在时，独立地选自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、-C(O)-O-R20和任选地用一个或多个低碳烷基取代的杂芳基；R8是氢、任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基、或，当R8是C2-6烷基时，所述烷基可任选地用一个或多个R21取代；任选地用一个或多个R21取代的环烷基、或任选地用一个或多个R21取代的杂环烷基；每个R11，当存在时，独立地选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R12取代的环烷基、任选地用一个或多个R13取代的杂环烷基、任选地用一个或多个R14取代的芳基和任选地用一个或多个R15取代的杂芳基；每个R12，当存在时，独立地选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N(H)-C(O)-R22、-N(H)-S(O)2-R23，C(O)-R24和S(O)2-R25；每个R13，当存在时，独立地选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N(H)-C(O)-R26、-N(H)-S(O)2-R27、C(O)-R28、S(O)2-R29和任选地用一个或多个R30取代的低碳烷基；每个R14和R15，当存在时，独立地选自氟、氯、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-N(H)-C(O)-R31、-N(H)-S(O)2-R32、C(O)-R33、S(O)2-R34、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R35取代的芳基和任选地用一个或多个R36取代的杂芳基；每个R16，当存在时，独立地是氟、-OH、低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R17，当存在时，独立地是氟、-OH、低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R18和R20，当存在时，独立地是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R19、R22、R23、R26、R27、R31和R32，当存在时，独立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R21，当存在时，是氟、-OH、低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R24、R25、R28、R29、R33，和R34，当存在时，独立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式III的化学结构的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：Y是‑N(R3)(R4)；其中：R3是氢和R4选自环烷基或环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R12取代；杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R13取代；芳基或芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R14取代，任选地，其中在芳环上的两个邻近R14基团一起形成5元或6元杂环芳香环，其具有1‑4个选自O或N的杂原子；和杂芳基或杂芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R15取代；或R1是低碳烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R2是氢、氟、氯或任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基；每个R12，当存在时，独立地选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、‑OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、‑NH2、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、‑N(H)‑C(O)‑R22、‑N(H)‑S(O)2‑R23、C(O)‑R24和S(O)2‑R25；每个R13，当存在时，独立地选自氟、‑OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、‑NH2、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、‑N(H)‑C(O)‑R26、‑N(H)‑S(O)2‑R27、C(O)‑R28、S(O)2‑R29和任选地用一个或多个R30取代的低碳烷基；每个R14和R15，当存在时，独立地选自氟、氯、‑OH、‑NH2、‑CN、‑NO2、‑N(H)‑C(O)‑R31、‑N(H)‑S(O)2‑R32、C(O)‑R33、S(O)2‑R34、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R35取代的芳基和任选地用一个或多个R36取代的杂芳基；每个R22、R23、R26、R27、R31和R32，当存在时，独立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R24、R25、R28、R29、R33和R34，当存在时，独立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、‑OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、‑NH2、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R30，当存在时，独立地是氟、任选地用一个或多个R35取代的芳基或任选地用一个或多个R36取代的杂芳基；和每个R35和R36，当存在时，独立地选自氟、氯、‑OH、‑NH2、‑CN、‑NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基。...

【技术特征摘要】
2009.11.18 US 61/262,510;2010.09.15 US 61/383,3101.具有式III的化学结构的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：Y是-N(R3)(R4)；其中：R3是氢和R4选自环烷基或环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R12取代；杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R13取代；芳基或芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R14取代，任选地，其中在芳环上的两个邻近R14基团一起形成5元或6元杂环芳香环，其具有1-4个选自O或N的杂原子；和杂芳基或杂芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R15取代；或R1是低碳烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R2是氢、氟、氯或任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基；每个R12，当存在时，独立地选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N(H)-C(O)-R22、-N(H)-S(O)2-R23、C(O)-R24和S(O)2-R25；每个R13，当存在时，独立地选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N(H)-C(O)-R26、-N(H)-S(O)2-R27、C(O)-R28、S(O)2-R29和任选地用一个或多个R30取代的低碳烷基；每个R14和R15，当存在时，独立地选自氟、氯、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-N(H)-C(O)-R31、-N(H)-S(O)2-R32、C(O)-R33、S(O)2-R34、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R35取代的芳基和任选地用一个或多个R36取代的杂芳基；每个R22、R23、R26、R27、R31和R32，当存在时，独立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R24、R25、R28、R29、R33和R34，当存在时，独立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R30，当存在时，独立地是氟、任选地用一个或多个R35取代的芳基或任选地用一个或多个R36取代的杂芳基；和每个R35和R36，当存在时，独立地选自氟、氯、-OH、-NH2、-CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Y1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中：(i)所述环烷基和环烷基烷基每个任选地用一至三个R12取代；(ii)所述杂环烷基和杂环烷基烷基每个任选地用一至三个R13取代；(iii)所述芳基和芳烷基每个任选地用一至三个R14取代，其中在芳环上的两个邻近R14基团一起形成5元或6元杂芳环，其具有1-4个选自O或N的杂原子；和(iv)所述杂芳基和杂芳烷基每个任选地用一至三个R15取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y1是环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基、2-氧杂环丁烷基、2-氧杂环丁烷基甲基、3-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基甲基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基、2-四氢吡喃基甲基、3-四氢吡喃基甲基、4-四氢吡喃基甲基、1-甲基-2-吖丙啶基、1-甲基-2-吖丙啶基甲基、1-甲基-2-氮杂环丁烷基、1-甲基-2-氮杂环丁烷基甲基、1-甲基-3-氮杂环丁烷基、1-甲基-3-氮杂环丁烷基甲基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-甲基-2-吡咯烷基甲基、1-甲基-3-吡咯烷基、1-甲基-3-吡咯烷基甲基、1-甲基-2-哌啶基、1-甲基-2-哌啶基甲基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-3-哌啶基甲基、1-甲基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基甲基、1-甲基磺酰基-2-哌啶基、1-甲基磺酰基-2-哌啶基甲基、1-甲基磺酰基-3-哌啶基、1-甲基磺酰基-3-哌啶基甲基、1-甲基磺酰基-4-哌啶基、1-甲基磺酰基-4-哌啶基甲基、1，1-二氧代-4-噻基，1，1-二氧代-4-噻基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-二甲氨基苯基、3-二甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、2-二甲氨基苄基、2-二甲氨基苄基、3-二甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-羟苄基、3-羟苄基、4-羟苄基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-羧基苄基、3-羧基苄基、4-羧基苄基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-甲氧基羰基苄基、3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、1-烷基-4-吡唑基、1-烷基-4-吡唑基甲基、3-哒嗪基、哒嗪基甲基、4-哒嗪基、4-哒嗪基甲基、三唑基、三唑基甲基、四唑基、四唑基甲基、2，1，3，-苯并二唑基、2，1，3-苯并二唑-5-基、2，1，3，-苯并二唑基-甲基、2，1，3-苯并二唑-5基甲基、2，1，3，-...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·N·阿布拉汉姆，W·斯皮瓦克，H·邱，S·史，C·张，Y·张，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：美国;US