本发明专利技术公开了一种G蛋白信号转导调节蛋白14（RGS14）在治疗心肌肥厚中的功能及应用，属于基因的功能与应用领域。本发明专利技术确定了RGS14的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中，RGS14的表达和正常组相比显著降低；抑制RGS14表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进RGS14过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，RGS14可作为靶基因，用于筛选保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种G蛋白信号转导调节蛋白14 (RGS14)在治疗心肌肥厚中的功能及应用。
技术介绍
《中国心血管病报告·2014》显示全国有心血管病患者209亿，每5个成人中有1 人患心血管病。心肌肥厚是众多心血管疾病发展的重要阶段，如不能进行有效控制，将 最终导致心力衰竭，甚至死亡。因此，阐明心肌肥厚的发病机制，寻找新治疗靶点对防控心 肌肥厚，保护心功能及改善预后具有非常重要的现实意义。 G蛋白信号转导是细胞外信号引发细胞生理功能改变的共同途径之一， 广泛存在于机体各处。心血管系统中大约有100多种不同类型的G蛋白偶联受体 (G-protein-coupled receptor，GPCR) 。GPCR 包含一个有 α、β、γ 三个亚基组成的 异源三聚体复合物。根据不同家族成员中Ga亚基的序列相似性，G蛋白分为四个家族（Gs、 Gi、Gq和G12)。GPCR和配体结合后被激活，刺激核苷交换和a亚基与β、γ亚基复合体 解离，分离的Ga亚单位和β、γ二聚体分别调节下游的效应分子，从而引起相应的生理学 效应。Ga亚单位作为分子转换器结合和水解GTP，活化性的G a -GTP不被GTP酶活性水解为 GDP的时间直接决定G蛋白信号转导的持续时间。G蛋白信号转导调节蛋白（Regulators of G protein signaling, RGS)是G蛋白信号转导的负调节因子，能够抑制⑶P的解离而阻断 G蛋白激活或激活GTP酶加速G蛋白失活。RGS家族蛋白大小不一，其氨基酸长度从152个 (RGS21)到1376个（RGS12)长短不等。根据其结构域的序列相似性，RGS蛋白可分为五个 不同的亚家族：R4、R7、R12、RZ和RL。它们的结构中除包含高度保守的RGS结构域外， 还存在多种作用各异的其他结构域如GGL (G-protein γ subunit like domain，Gy样结 构域)、RGS12结合磷酸酪氨酸的结构域（PIB)等。RGS结构域与RGS蛋白的GTPase激活蛋 白（GTPase activating proteins，GAP)活性有关，其他结构域的作用则较为复杂多变。 GPCR和RGS蛋白都是心血管系统中信号转导调节因子。目前所有已知的RGS蛋白 基因都能够在哺乳动物的心脏中被检测出来。已有的证据表明，RGS蛋白参与维持 正常的心血管功能，并在不同的心血管疾病中作出相应的变化。例如RGS2、4、5和19已被 证实参与心肌肥厚，心力衰竭、心律失常以及高血压等心血管疾病。RGS14与RGS10、 12均属于R12亚族，有两个与Ga结合的部分：RGS结构域和GoLoco结构域。GRS14主要分 布在神经元、巨噬细胞等免疫系统以及心肌细胞。近年研究表明，RGS14可通过抑制CA2区 神经元突触可塑性影响海马区记忆和空间学习能力，此外，RGS14也是有丝分裂的重要 调节蛋白，作为微管结合蛋白可以调节小鼠胚胎有丝分裂纺锤体的首次分裂。然而， RGS14在心肌中的作用尚不明确，其在心肌细胞中到底发挥何种作用有待进一步研究探讨。 揭示RGS14在心肌肥厚中的作用及机制，可为开发以RGS14为靶点的新治疗药物、手段奠定 基础。 参考文献： 1. 国家心血管病中心.《中国心血管病报告·2014》.北京：中国大百科全书出版 社.2014:1-2. 2. Tang CM, Insel PA. GPCR expression in the heart; 〃new〃 receptors in myocytes and fibroblasts. Trends Cardiovasc Med. 2004 Apr;14 (3):94-9. 3. Zhang P， Mende U. Regulators of G-protein signaling in the heart and their potential as therapeutic targets. Circ Res. 2011 Jul 22;109 (3):320-33. 4. Mittmann C，Chung CHj Hoppner G，Michalek C，Nose M，Schuler C，Schuh A, Eschenhagen T， Weil J， Pieske B， Hirt S， Wieland T. Expression of ten RGS proteins in human myocardium: functional characterization of an upregulation of RGS4 in heart failure. Cardiovasc Res. 2002 Sep;55(4):778-86. 5. Riddle EL， Schwartzman RA, Bond M， Insel PA. Multi-tasking RGS proteins in the heart: the next therapeutic target? Circ Res. 2005 Mar 4;96(4):401-1L 6. Zhang P，Su J，King ME, Maldonado AEj Park C，Mende U. Regulator of G protein signaling 2 is a functionally important negative regulator of angiotensin Il-induced cardiac fibroblast responses. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 Jul;301(I):H147-56. 7. Ji YR，Kim M0，Kim SH，Yu DH，Shin MJ，Kim HJ，Yuh HS, Bae KB，Kim JYj Park HDj Lee SG, Hyun BH, Ryoo ZY. Effects of regulator of G protein signaling 19 (RGS19) on heart development and function. J Biol Chem. 2010 Sep 10;285(37) :28627-34. 8. Tokudome T，Kishimoto I，Horio T，Arai Y，Schwenke DO, Hino J，Okano I， Kawano Y， Kohno M， Miyazato M， Nakao K， Kangawa K. Regulator of G-protein signaling subtype 4 mediates antihypertrophic effect of locally secreted natriuretic peptides in the heart. Circulation. 2008 May 6;117 (18):2329-39. 9. Vellano CPj Lee SE, Dudek SM, Hepler JR. RGS14 at the interface of 本文档来自技高网...
【技术保护点】
G蛋白信号转导调节蛋白14在筛选保护心脏功能的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，袁洪，缪汝佳，李莹，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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