本发明专利技术尤其提供了用于在有此需要的受试者中治疗滑膜炎和／或出血相关炎症，减少滑膜炎和／或出血相关炎症的发生率，减少滑膜炎和／或出血相关炎症的严重度，或者延迟滑膜炎和／或出血相关炎症的发作或进展的方法和组合物。所述组合物包含有效量的取消或减少所述受试者中Ｃ５ａＲ补体途径的激活的试剂和任选地其他治疗剂，并且所述方法利用有效量的取消或减少所述受试者中Ｃ５ａＲ补体途径的激活的试剂和任选地其他治疗剂，所述其他治疗剂包括凝血因子、其他止血因子和／或第二抗炎剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节补体系统的激活以用于治疗出血相关炎症 与相关专利申请的参考本专利申请要求分别于2007年3月6日和2007年3月7日提交的美国 临时专利申请号60/905， 178和60/905， 356的优先权权益，所述专利文 献整体通过提及而合并入本文。专利技术背景血友病A的发生比率据估计为在IO， OOO个男性中出现1个，而血友 病B的发生比率为在25， OOO个男性出现l个。血友病的主要并发症是在 关节中的关节内出血。超过90。/。的具有严重血友病的患者将会具有关节 出血，除非在年轻时提供凝血因子替代作为预防。平均来说，严重血 友病患者每年将会经历17次关节出血。反复的关节出血导致血友病性 滑膜炎。目前的疗法包括用凝血因子vni进行预防，然而，替代疗法必须 在年轻时开始，以便阻止滑膜炎的发展。当替代失败，或者受试者变得对此类替代具有抵性时，采用按需疗法(on-demand therapies)。 此类疗法包括施用镇痛药例如C0X-2抑制剂和水袋，随后为滑膜切除术 和最终为全关节置换术。上述疗法中没有一种减轻与出血相关的炎症 性损害，并且此外，关于由C0X-2抑制剂介导的心血管风险的关注导致 C0X-2抑制剂撤出了市场。用于治疗与出血相关的关节炎症的备选和/ 或改良的治疗方法可能对于这些和其他患者将会具有显著的益处。专利技术概述本文所描述的专利技术提供了几种用于治疗出血相关炎症例如滑膜炎 的新方法，在此类治疗中有用的組合物，以及相关的方法和组合物。 在第一个示例性的方面，本专利技术提供了用于在有此需要的哺乳动物受 试者中治疗滑膜炎、减少滑膜炎的发生率、减少滑膜炎的严重度、或 者延迟滑膜炎的发作的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的取 消或减少所述受试者中补体途径的激活的试剂(即，补体途径激活调节剂(complement pathway activation modulating agent)， 其也可以称为CPAMA或CPAM试剂；如果在本文中使用术语试剂， 那么它一般指的是CPAMA，除非另外说明或者通过上下文而明显相矛 盾)。在相关意义中，本专利技术提供了此类试剂在治疗滑膜炎或其他出 血相关炎症中的用途，并且还提供了此类试剂在制备用于治疗此类病 状的药物中的用途。在另一个意义中，本专利技术提供了包含CPAMA的产品 (例如药学上可接受的组合物)，所述产品用于治疗滑膜炎(例如血 友病性滑膜炎)或其他出血相关炎症(其可以包括或不包括滑膜炎)。 在一个实施方案中，待通过上述用途/方法进行治疗的受试者患有 血友病(其可以是血友病A或血友病B或两者)。在另一个方面，受试 者还或者备选地患有另一种出血病症。在另一个方面，患者可以患有 出血相关炎症，其可以包括或不包括血友病性滑膜炎或滑膜炎(一般 地)。在一个具体的实施方案中，所述CPAM试剂是生物学试剂(或生物 分子一 —例如蛋白质、糖蛋白、聚糖、核酸、脂质等，其在生物体中 天然产生，或者是此类分子的变体或衍生物)，该试剂在一个实施方 案中是抗体。在一个更具体的实施方案中，所述CPAM试剂是特异性地 与C5a受体(C5aR)的胞外环相互作用的抗体。在一个实施方案中，所 述CPAM抗体还或者备选地特异性地抑制或取消C5a与其关联(cognate ) 受体的结合。在一个具体的示例性实施方案中，所述CPAM抗体由具有 ECACC登录号00110609、 02090226或02090227,或ATCC登录号HB 11382、 HB 11384或HB-11625的杂交瘤产生。因此，本专利技术还提供了此类试剂 在治疗此类病状中和在制备用于治疗此类病状的药物中的用途。本发4明还提供了包含任何这些试剂的产品，所述产品用于治疗滑膜炎或出 血相关炎症(其可以包括或不包括滑膜炎)。在另一个实施方案中，所述试剂是寡肽，其一般限于非抗体肽、 多肽或蛋白质(或其衍生物)。在一个实施方案中，所迷试剂是小分子化合物。通常，在本专利技术 的情况下的小分子化合物(或在用于鉴定在实践本文所描述的本专利技术方法中有用的化合物的方法情况下的候选试剂)是具有大于约100道尔 顿且小于约2， 500道尔顿的分子量的非肽小有机化合物。此类小分子化 合物/小分子候选试剂通常包含关于与蛋白质(例如C5a和/或C5aR )的 结构相互作用(例如通过氢键键合)而言所需的官能团，并且通常至 少包括胺基团、羰基、羟基和/或羧基，和一般包括这些官能团中的至 少两种。此类小分子化合物通常还包含环状碳或杂环结构和/或芳香族 或多芳香族结构，其常常被一个或多个上述官能团取代。小分子还或 备选地可以特别选自糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶以及任何前述 物质的衍生物、结构类似物或组合。合适的小分子化合物通常是有机 分子，优选具有大于100道尔顿且小于约2， 500道尔顿的分子量的小有 机化合物，其包含至少一个胺基团、羰基、羟基和/或羧基，并且包含 环状碳或杂环结构。在一个具体的示例性实施方案中，所述CPAM小分 子试剂选自N- ((4-二甲基氨基苯基)甲基)-N- (4-异丙基苯基)-7-甲氧 基-1， 2, 3， 4-四氢萘-1-曱酰胺盐酸化物、R (-) -2- [4'-异丁基苯基)-丙酰基氨基]-l，l-二甲基哌啶错碘化物、([R]-2-(4-异丁基-苯 基)-N-(3-哌咬-l-基-丙基)-丙酰胺和3-芳基-5， 6-二取代的哒溱，或 者任何前述物质的组合(这个短语自始至终也应当理解为包括所有前 迷物质的组合)。在另一个方面，所述CPAM小分子化合物是在例如WO 2006128670中所描述的C5aR的苯基氨基化合物拮抗剂。在一个实施方案中，所述方法进一步包括给受试者施用止血剂，例如凝血因子，其在某些实施方案中是凝血因子xin、凝血因子IX、 凝血因子vn、凝血因子vni、纤维蛋白原，或者任何前述物质的生物 学活性片段、任何前述物质的功能性变体或任何前述物质的衍生物，5或者任何前述物质的組合。在一个示例性实施方案中，所述方法进一试剂，所述试剂在一个实施方案中是编码所述凝血因子的核酸，所述试剂在另一个实施方案中编码凝血因子XIII、凝血因子IX、凝血因子vn、凝血因子vin、纤维蛋白原、凝血酶或蛋白质抗纤维蛋白溶解剂 (例如抑酶肽)，或者前述物质的衍生物或变体、或任何前述物质的 的组合。CPAM试剂可以以任何合适的方式取消或减少任何合适的补体途径 的激活。在一个实施方案中，所述CPAM试剂取消或减少C5a表达、C5a 与关联受体的结合、C5a受体信号传导、或任何前述内容的组合。在一个实施方案中，所述CPAM试剂作为药物组合物的一部分进行 施用，所述药物组合物在一个实施方案中被配制成用于口服、关节中 (局域性的)、静脉内、皮下或局部施用。因此，在一个示例性实施 方案中，本专利技术提供了此类药物组合物，其中所述组合物被配制为可 注射制剂。本专利技术的方法一般可以用于治疗任何类型的滑膜炎。在一个实施 方案中，滑膜炎是急性的，或者在另一个实施方案中，滑膜炎是慢性 的。在另外一个实施方案中，滑膜炎是急性前期的(pre-acute)。包 含此类试剂的组合物可以被指明在这些适应症中的一种或多种之中使 用，并且所述方法通过在使用此类组合物用于此类目的方面对患者、 保健提供者本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制或减少Ｃ５ａ受体（Ｃ５ａＲ）的激活的试剂用于治疗滑膜炎的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-3-6 60/905,178;US 2007-3-7 60/905,3561.抑制或减少C5a受体(C5aR)的激活的试剂用于治疗滑膜炎的用途。2. 根据权利要求l的用途，其中所述试剂是对于C5aR特异的抗体。3. 根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所迷试剂用作用于在具有血友病的患者中治疗滑膜炎的药物。4. 根据权利要求l-3中任一项的用途，其中所述试剂特异性地结合C5aR的胞外环。5. 根据权利要求2-4中任一项的用途，其中所述抗体由下述杂交瘤表达，或者包含由下述杂交瘤表达的抗体的功能性部分具有ECACC登录号00110609、 02090226或02090227，或ATCC登录号HB 11 382、 HB 11384或HB-11625的杂交瘤。6. 根据权利要求1-5中任一项的用途，其中所述滑膜炎是急性或亚急性...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y曹，
申请(专利权)人：诺和诺德公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
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