本文描述了与Ｃ３ｂ表位结合的组合物，以及使用所述组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗原结合分子，这些分子结合的新表位，以及使用这类分子的方法。背景 衰老相关性黄斑变性(AMD)是一种进行性疾病，是65岁以上美国人视力丧失 和致盲的主要原因。AMD主要影响黄斑，黄斑是视网膜的一部分，负责阅读或驾驶所需 的高视敏度。大部分AMD患者在疾病的早期阶段的特征是出现视网膜胞外沉淀，称为脉 络膜小疣(Drusen)。脉络膜小疣是细胞碎片、炎症介体和胞外基质组分的视网膜细胞 外沉淀。AMD后期表现为干形和湿形，都与视力丧失相关。干形AMD也称为地图状萎缩 (geographicatrophy)，在检眼镜检中表现出与视网膜色素上皮(RPE)缺失相应的界限分 明的区域。湿形AMD与脉络膜新血管发生有关，导致布鲁赫膜丧失完整性，以及视网膜内的 血管生长，通常发生出血。上述血液泄露导致视网膜细胞永久性损伤而相继死亡，并导致中 央视力中的盲点。先天性人系统包括补体通路。补体通路帮助抵抗化脓性细菌感染，连接了先天性 和适应性免疫；以及处理免疫复合体产物和炎症损伤。补体是有多于30种蛋白质的系统， 涉及在血浆和细胞表面的级联反应。补体系统及其补体组分涉及多种免疫过程。例如，补 体C5b-9复合体，也称为膜攻击复合体(MAC)的终末复合物，在通过诱导膜渗透性破坏导致 细胞死亡中扮演了重要的角色。近期的工作证实，补体组分C3和C5是AMD患者的脉络膜小疣的主要组分(Mull ing，R.F.等人，(2000)FASEB J 14,835-46) 上述因子以及膜攻击复合体(MAC)C5b_9和 其他急性期反应物蛋白在覆盖RPE细胞的脉络膜小疣中的存在，已被认为涉及触发MAC的 补体激活和形成(Johnson，L等人，(2001)Exp Eye Res 73,887-896) 因此，不断增加的证 据证明，补体组分不仅仅只是先天性免疫介体。已经处方营养干预来抑制干形AMD向湿形AMD的发展。目前，唯一 FDA批准的湿 形AMD治疗包括光动力学治疗(PDT)、抗VEGF适体(adtamer)，例如培加尼布，和抗VEGF抗 体ranibizumab。通常向已经承受严重视觉丧失的患者施用这些药物或疗法。仍然需要开发AMD的有效疗法来取代或补充现有疗法。特别的，需要可以提供早 期检测、预防或恢复视觉丧失的治疗。概述本专利技术涉及补体组分C3b的表位、C3b结合分子，以及生产和使用所述分子的方 法。专利技术还提供与C3b结合的分子(即，C3b结合分子)，特别是与人C3b表位结合的抗体 及其部分，以及调节至少一种补体蛋白，或调节补体旁路和/或经典补体通路所调节的细 胞活性。在整个说明书中，“补体通路”或“补体”表示补体旁路或经典补体通路。在一个方面，水平被调节的补体组分蛋白是过敏毒素(anaphylotoxin)、因子H、 因子P、因子B、C3或C5转化酶；C3分解产物例如C3a、C3b、iC3b和C3d，C5分解产物C5a 和C5b ；MAC，和MAC依赖性产生的补体副产物。在另一个方面，专利技术的结合分子调节补体蛋白的酶活性。在一些方法中，被调节的酶活性是C3和/或C5转化酶活性，C3向C3a和C3b的转化，C5向C5a和C5b的转化，以及 C5b-9的形成。在另一个方面，专利技术的特征是调节受试者中的补体蛋白的产生水平。方法包括，向 受试者施用C3b结合分子，所述分子调节一种或多种下列生物活性(a)抑制因子P结合C3 转化酶；(b)抑制因子B结合C3b ； (c)竞争性或非竞争性抑制C3或C5转化酶的蛋白水解 活性；(d)抑制C3b与C3转化酶的结合，从而抑制C5转化酶的形成；(e)抑制C3分解产物 C3a、C3b、iC3b和C3d的形成；(f)抑制C5分解产物C5a和C5b的形成；(g)抑制MAC形成， 和(h)抑制MAC依赖性的补体副产物的产生，包括C6、凝聚素(clus terin)、结合珠蛋白、 IgK链、Ig λ链或IgY链。一些方法还包括检测来自受试者的尿、血浆、血清、全血或眼液 体的补体蛋白的水平。因此，在一方面，专利技术提供了 C3b结合分子，包括它的与C3b新表位结合的抗原结 合部分，其中抗原结合部分结合的新表位选自下表1列举的氨基酸。在另一个方面，C3b结合分子与效应子配体的亲和力改变。本专利技术的抗C3b抗体 优选的具有234和235位亮氨酸向丙氨酸的突变，从而消除了 FcR γ结合，并消弱了效应子 功能。特别地，专利技术提供了分离的C3b结合分子，其包括与C3b新表位结合(例如，特 异性结合)的抗体的抗原结合部分，其中抗原结合部分结合人C3b的新表位，其位于下 列C3b新表位之一中或与之重叠(a)GEDTVQSLTQG(氨基酸393-403，Seq ID No 1) ； (b) DEDIIAEENIVSRSEF(氨基酸 752-767，Seq ID No 2) ； (c) IRMNKTVAVRT (氨基酸936-946，Seq ID No. 3) ； (d)SDQVPDTESET(氨基酸 968-978，Seq ID No 4) ； (e) VAQMTED (氨基酸 987-993， Seq ID NO:5) ； (f) FVKRAP (氨基酸 IO69-IO74, Seq IDNo:6) ； (g) KDKNRWEDPGKQLYN (氨基 酸 1215-1229，Seq ID No 7) ； (h) CTRYRGDQDATMS (氨基酸 1389-1401，Seq ID No 8)；⑴ GFAPDTDDLKQLANGV (氨基酸 1410-1425，Seq ID No 9)。在另一个方面，专利技术提供了分离的C3b结合分子，其包括与连接了第二或第三分 子的C3b新表位结合(例如，特异性结合)的结合分子的抗原结合部分。第二或第三分子可 以是游离的或附着在复合物中，例如双链体或三链体。此类第二或第三分子可以选自C3b、 C3bBb、C4b、C4b2a、因子P、因子H、因子B或其部分。在多种方面，抗原结合部分特异性的结合人C3b的新表位，所述新表位位于下表1 列举的一种或多种氨基酸之中，或与之重叠。在多个方面，结合分子是抗体或以抗体方式发 挥作用的分子，其可以结合线性或非线性的表位。在一个方面，在C3b分子结合非线性表位 (包括本文表1的一个或多个新表位)的情况下，所述新表位的构象排列应该使结合分子与 新表位的一个或多个抗原部分相互作用，而明显产生期望的生物学功能。线性和非线性新 表位包括各下列线性表位的至少一部分(a) SEQ ID NO :4的氨基酸968-978，;和(b) SEQ ID NO 2的氨基酸752-762。在另一个实施里中，抗原结合部分与非线性的新表位结合，包括各 下列线性新表位的至少一部分，或由所述部分组成(a) SEQ ID NO :3的氨基酸936-946，；和 (b)SEQ ID NO :8的氨基酸1389-1401。此类结合分子可以结合非线性新表位的任意组合， 来调节通过补体通路介导的至少一种补体蛋白或细胞活性。在其他方面，C3b结合分子与非人灵长类(例如，食蟹猴(cynomolgusmonkey)或恒河猴(rhesus monkey))的C3b交叉反应。在多个方面，抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的结合分子，包括与Ｃ３ｂ新表位结合的抗原结合部分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-2 60/984,951分离的结合分子，包括与C3b新表位结合的抗原结合部分。2.分离的C3b结合分子，包括特异性结合C3b表位的抗原结合部分，其中，抗原结合部 分结合这样的人C3b表位，所述表位落入下列之一内，或与其重叠(a)SEQ ID NO 1 的氨基酸 GEDTVQSLTQG ；(b)SEQID NO 2 的氨基酸 DEDIIAEENIVSRSEF ；(c)SEQID NO 3 的氨基酸 IRMNKTVAVRT ；(d)SEQ ID NO 4 的氨基酸 SDQVPDTESET ；(e)SEQID NO 5 的氨基酸 VAQMTED ；(f)SEQ ID NO 6 的氨基酸 FVKRAP ；(g)SEQID NO 7 的氨基酸 KDKNRWEDPGKQLYN ；(h)SEQID NO 8 的氨基酸 CTRYRGDQDATMS ；或(i)SEQID NO 9 的氨基酸 GFAPDTDDLKQLANGV。3.上述权利要求任一项的C3b结合分子，其中抗原结合部分与非人灵长类的C3b抗原 交叉反应。4.上述权利要求任一项的C3b结合分子，其中抗原结合部分与啮齿类物种的C3b抗原 交叉反应。5.上述权利要求任一项的C3b结合分子，其中抗原结合部分结合线性表位。6.权利要求1-4任一项的C3b结合分子，其中抗原结合部分结合非线性表位。7.上述权利要求任一项的C3b结合分子，其中抗原结合部分结合人C3b抗原，具有Kd 等于或小于InM。8.权利要求1-6的C3b结合分子，其中抗原结合部分结合非人灵长类的C3b抗原，具有 Kd等于或小于5nM。9.任一项前述权利要求的C3b结合分子，其中抗原结合部分是人抗体的抗原结合部分。10.权利要求1的C3b结合分子，其中抗体是人抗体或人源化抗体。11.任一项前述权利要求的C3b结合分子，其中抗原结合部分是单克隆抗体的抗原结 合部分。12.权利要求1的C3b结合分子，其中抗原结合部分是多克隆抗体的抗原结合部分。13.权利要求1的C3b结合分子，其中C3b结合分子是嵌合抗体。14.权利要求1的C3b结合分子，其中C3b结合分子包括抗体的Fab片段、Fab'片段、 F(ab' )2片...
【专利技术属性】
技术研发人员：B埃特马德吉尔博特逊，BC吉尔德，MT基廷，YI金，LB科立克斯泰恩，D米哈伊洛夫，M米利克，M罗古斯卡，I斯普劳斯基，K赵，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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