一方面，本发明专利技术提供了抑制活的受试者中ＭＡＳＰ－２依赖的补体活化效应的方法。该方法包括给予有此需要的受试者一定量的ＭＡＳＰ－２抑制剂的步骤，其量可有效抑制ＭＡＳＰ－２依赖的补体活化。在一些实施方案中，ＭＡＳＰ－２抑制剂抑制了与ＭＡＳＰ－２介导的替代补体途径活化相关的细胞损伤，同时保持了免疫系统的经典（Ｃ１ｑ依赖的）途径成分的完整。在另一方面，本发明专利技术提供了用于抑制凝集素依赖的补体活化效应的组合物，包括治疗有效量的ＭＡＳＰ－２抑制剂和药学可接受的载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制MASP-2依赖的补体活化的不利效应的方法。
技术介绍
补体系统提供早期作用机制来起始并增强对微生物感染和其它急性损伤的炎性应答(Liszewski，M.K.和J.P.Atkinson，1993，于Fundamental Immunology，第三版，由W.E.Paul编辑，Raven Press，Ltd.，New York)。尽管补体活化提供了针对潜在病原体的重要的第一线防御，然而促进保护性炎性应答的补体活性也可能对宿主表现出潜在的威胁(Kalli，K.R.，et al.，Springer Semin.Immunopathol.15417-431，1994；Morgan，B.P.，Eur.J.Clinical Investig.24219-228，1994)。例如，C3和C5蛋白水解产物征募并活化了嗜中性粒细胞。这些活化细胞不加选择地释放破坏性酶，可能造成器官损伤。此外，补体活化可能导致溶解的补体成分沉积在附近的宿主细胞以及微生物靶上，导致宿主细胞的溶解。已经表明补体系统是许多急性和慢性疾病状况发病机理的原因，包括心肌梗死、中风之后的血管重建、ARDS、再灌注损伤、脓毒症性休克、热烧伤之后的毛细管渗漏、心肺转流术后炎症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、以及阿尔茨海默病病。在几乎所有的这些疾病中，补体都不是原因，而是发病机理中涉及到的几种因素之一。尽管如此，补体活化可能是主要的病理机制，并在许多这些疾病状况的临床控制中表现出有效之处。随着逐渐认识到各种疾病状况中补体介导的组织损伤的重要性，就增强了对于有效的补体抑制药物的需求。还没有药物被认可用于人体用途来特异性靶向并抑制补体活化。当前，被广泛接受的是补体系统可通过三种截然不同的途径被活化经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径通常是由结合到外源颗粒(即抗原)上的抗体引起的，因此需要预先暴露给那种抗原来产生特异性抗体。因为经典途径的活化是与免疫应答的发生相关的，所以经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素途径和替代途径两者不依赖于克隆性免疫，是先天性免疫系统的一部分。经典途径活化的第一步是特异性识别分子C1q结合到结合了抗原的IgG和IgM上。补体系统的活化导致了丝氨酸蛋白酶原的连续活化。C1q与C1r和C1s丝氨酸蛋白酶酶原结合成为叫作C1的复合物，当C1q结合到免疫复合物上时，伴随C1r的Arg-Ile位点的自体水解裂解的是C1r活化了C1s，从而获得了裂解C4和C2的能力。C4裂解成称为C4a和C4b的两个片段，这使得C4b片段能够与邻近的羟基或氨基形成共价键，并随后通过与活化C2的C2b片段的非共价相互作用而产生C3转化酶(C4b2b)。C3转化酶(C4b2b)激活C3而导致C5转化酶(C4b2b3b)的产生以及能够引起微生物溶解的膜攻击复合物(C5b-9)的形成。C3和C4的活化形式(C3b和C4b)共价沉积在外源靶表面上，它们被多个吞噬细胞上的补体受体所识别。独立地，由凝集素途径活化补体系统的第一步也是特异性识别分子的结合，接着是所结合的丝氨酸蛋白酶的活化。然而，不是由C1q结合免疫复合物，凝集素途径中的识别分子是糖类结合蛋白质(甘露聚糖结合的凝集素(MBL)、H-ficolin、M-ficolin和L-ficolin)(Lu，J.，et al.，Biochim.Biophys.Acta 1572387-400，2002；Holmskov et al.，Annu.Rev.Immunol.21547-578(2003)；Teh et al.，Immunology 101225-232(2000))。Ikeda et al.首先证明了MBL和C1q类似，能够以C4依赖的方式在结合到酵母甘露聚糖包被的红细胞上时活化补体系统Ikeda，K.，et al.，J.Biol.Chem.2627451-7454，1987)。MBL是胶原凝集素蛋白家族的成员，是钙依赖的凝集素，它以3-和4-羟基定向到吡喃糖环的赤道平面来结合糖类。因此MBL的重要配体是D-甘露糖和N-乙酰-D-葡糖胺，而不适合这种空间需求的糖类则没有可检测到的对MBL的亲和性(Weis，W.I.，et al.，Nature 360127-134，1992)。MBL和单价糖之间的相互作用是相当微弱的，解离常数典型地在2mM的范围。MBL通过同时与多个单糖残基相互作用来达到对多糖配体紧密的、特异性的结合(Lee，R.T.，et al.，Archiv.Biochem.Biophys.299129-136，1992)。MBL识别的糖类模式通常点缀微生物诸如细菌、酵母、寄生虫和某些病毒。相反，MBL不识别D-半乳糖和唾液酸，后两种糖通常点缀哺乳动物血浆和细胞表面糖蛋白上所存在的“成熟”复合物糖缀合物。据认为这种结合特异性有助于保护其免于自身活化。然而，MBL确实以高亲和力结合到高含量甘露糖的“前体”多糖簇上，这些簇位于哺乳动物细胞的内质网和高尔基体中所隔离的N-连接糖蛋白和糖脂上(Maynard，Y.，et al.，J.Biol.Chem.2573788-3794，1982)。因此，损伤的细胞是经MBL结合的凝集素途径活化的潜在目标。ficolin具有不同于MBL的不同类型的凝集素结构域，称为血纤蛋白原样结构域。ficolin以不依赖Ca++的方式结合糖残基。在人体中，已经鉴定了三种类型的ficolin，即L-ficolin、M-ficolin和H-ficolin。两种血清ficolin即L-ficolin和H-ficolin共有对N-乙酰-D-葡糖胺的特异性；然而，H-ficolin还结合N-乙酰-D-半乳糖胺。L-ficolin、H-ficolin和MBL的糖特异性差异意味着不同的凝集素可能是互补的，尽管有重叠，但是可能靶向不同的糖缀合物。这个观点得到了最近报道的支持，在已知的凝集素途径的凝集素中，只有L-ficolin特异性结合到脂磷壁酸上，那是一种发现于所有革兰氏阳性菌上的细胞壁糖缀合物(Lynch，N.J.，et al.，J.Immunol.1721198-1202，2004)。胶原凝集素(即MBL)和ficolin在氨基酸序列上不具有显著的相似性。然而，两组蛋白质具有类似的结构域组织，和C1q一样，装配成寡聚结构，这样就最大化了多位点结合的可能性。MBL的血清浓度在健康人群中是高度可变的，这是由MBL基因的启动子和编码区二者的多形性/突变所遗传控制的。作为急性期蛋白质，MBL的表达在炎症期间进一步被上调。L-ficolin在血清中以与MBL类似的浓度存在。因此，凝集素途径的L-ficolin途径在力量上与MBL途径是潜在可比的。MBL和ficolin也可能作为调理素起作用，这需要这些蛋白质与吞噬细胞受体的相互作用(Kuhlman，M.，et al.，J.Exp.Med.1691733，1989；Matsushita，M.，et al.，J.Biol.Chem.2712448-54，1996)。然而，还没有确定受体吞噬细胞的身份。人MBL通过其胶原样结构域形成了与独特的C1r/C1s样丝氨酸蛋白酶之间的特异性的、高亲和力的相互作用，称本文档来自技高网...
【技术保护点】
包括ＭＡＳＰ－２抑制剂的组合物在制造用于抑制ＭＡＳＰ－２依赖的补体活化的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HW施韦布勒，CM斯托弗，CE特德福特，JB帕伦特，T福吉塔，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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