一种通过向一可能遭受或正遭受与局部缺血－再灌注损伤或胸腹主动脉瘤（ＴＡＡＡ）修补相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的补体抑制剂来预防或治疗与局部缺血－再灌注损伤及胸腹主动脉瘤（ＴＡＡＡ）修补相关的组织损伤的方法。所述补体抑制剂优选为结合至并抑制参与膜攻击复合体形成的补体蛋白的抗体，优选为抑制凝集素途径中ＭＢＬ、ＭＡＳＰ１、ＭＡＳＰ２及ＭＡＳＰ３的抗体。所述补体抑制剂可单独使用或组合使用以降低由与局部缺血－再灌注损伤或ＴＡＡＡ修补相关的组织损伤导致的发病率和死亡率。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术概言之涉及用于预防与治疗组织损伤的方法和组合物，且具体而言涉及用于预防和治疗与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的方法和组合物。
技术介绍
免疫系统补体免疫系统可保护身体免受病原细菌、病毒、寄生虫及其他有害生物体的侵害。免疫系统分为两个部分体液系统和细胞系统。一般而言，体液系统包括补体系统并产生可防御病原体的抗体。补体系统或简言为补体涉及可协助抗体进行宿主防御的蛋白质的产生。补体系统是天然免疫的一不可分割部分。补体不但可区分“自身”与“非自身”，而且可区分“正常自身”与“经改变的自身”。补体是包括至少30个表面结合可溶蛋白的一组蛋白。通过在56℃下加热血清30分钟会破坏某些可溶蛋白的活性。补体蛋白参与用于调理吞噬作用的微生物调理作用、通过裂解来直接杀灭微生物、白细胞对于炎症位点的趋化吸引、白细胞的激活及免疫复合体的加工。补体蛋白可在一连锁反应中发挥作用，其中一蛋白质的结合或激活可促进连锁反应中下一蛋白质的结合或激活。连锁反应的激活会引起释放可促成炎症反应的被称作过敏毒素(C3a、C4a及大部分有效C5a)的生物活性小肽，并最终形成一可裂解靶细胞的膜攻击复合体(C5b-9)。不同的补体分子可由不同细胞类型合成，例如，成纤维细胞和肠上皮细胞可生成C1，而大部分组成是在肝中合成。补体系统的组成及机制已为人们所熟知。基本上，存在三个补体途径传统途径、凝集素途径和旁路途径。传统途径主要由含有抗原及IgG或IgM的免疫复合体触发，但也可由例如C-反应性蛋白等其他作用剂触发。凝集素途径通过甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶凝蛋白(ficolin)结合到异质表面上的碳水化合物结构(例如，甘露聚糖)上来触发。旁路途径主要由重复多糖及其他聚合体结构(诸如发现于细菌上的那些聚合体结构)来触发。当Clq(Clqrs复合体的一部分)的球形结构域结合到IgM或多个IgG分子的Fc片段上时，传统途径得到激活。在钙离子存在下，该结合会引起两个Clr分子的自身催化激活。Clr分子可激活两个Cls分子。Cls是一可使C4a自C4b解离的丝氨酸蛋白酶。C4b立即结合到靶细胞表面上的邻近蛋白质或碳水化合物上，并随后在镁离子存在下结合到C2上。Cls可使C2b从该复合体上解离下来，生成传统途径的C3转化酶，C4b2a。C3转化酶可使许多C3分子解离成C3a和C3b。一些C3b分子返回结合到C4b2a上以生成传统途径的C5转化酶，C4b2a3b。C5转化酶可使C5解离成C5a和C5b。C5b结合到细胞表面，引发膜攻击复合体(MAC)的形成。“凝集素途径”除了由结合到细菌表面末端甘露糖基团的钙相依凝集素MBL引发外皆与传统途径类似。MBL是一由相同多肽链构成的亚基的寡聚物，各个多肽链皆含有一富含半胱氨酸的结构域、一胶原样结构域、一颈结构域以及一碳水化合物识别结构域。所定义的MBL包括若干不同大小的这些寡聚物。MBL是Clq的类似物。当MBL结合到其靶物(例如，甘露糖或N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc))上时，这种相互作用会引起被称为MASP1、MASP2和MASP3(与甘露聚糖结合凝集素相关的丝氨酸蛋白酶)的三个丝氨酸蛋白酶的激活，其类似于Clr和Cls。其中，MASP2负责将C4解离成C4b和C4a，并负责将C2解离成C2a和C2b。然后，C2a和C4b相结合以形成传统途径的C3转化酶。从这一点开始，凝集素途径与传统途径相同。补体旁路途径涉及一利用由传统途径和凝集素途径生成的C3b的放大环路。一些由传统途径C3转化酶生成的C3b分子集中到旁路途径中。表面结合的C3b与B因子结合以生成C3bB，C3bB成为D因子的底物。D因子是一可解离Ba片段的丝氨酸酯酶，得到结合至靶细胞表面的C3bBb。C3bBb通过备解素(P)得到稳定，形成可作为旁路途径C3转化酶的复合体C3bBbP。此C3转化酶参与一放大环路以解离许多C3分子，从而引起C3b分子在靶细胞上的沉积。一些此类C3b分子返回结合到C3bBb上从而形成C3bBb3b，即旁路途径C5转化酶。C5转化酶可将C5解离成C5a和C5b。C5b结合到细胞表面以引发膜攻击复合体的形成。传统、凝集素和旁路补体途径皆随着C5转化酶的形成而结束。C5转化酶可经由细胞裂解途径引起膜攻击复合体(C5b6789n)的组装。组份C5至C8以串联形式相互连接，并促进一或多个C9单体插入至靶细胞的脂双层中。该插入会导致可引起钙流入的孔的形成及随后的有核细胞的细胞激活或者如果攻击足够强会引起细胞裂解及死亡。已表明，补体激活是若干与局部或系统炎症相关的疾病的发病机理中的一个因素。Kyriakides等人证明补体旁路途径在酸吸入性损伤中起到重要作用(Membrane attack complex of complement and neutrophils mediate the injury ofacid aspiration.J.Appl.Physiol.87(6)2357-2361，1999及Sialyl Lewisxhybridizedcomplement receptor type 1 moderates acid aspiration injury.Am J Physiol Lung CellMol Physiol 281L1494-L1499，2001)。美国专利第6,492,403号揭示一种使用呋喃基及噻吩基脒类和胍类来治疗由补体连锁反应传统途径调介的一急性或慢性病症症状的方法。美国专利第6,458,360号揭示一种包括一多肽的可溶重组融合蛋白，所述多肽含有一用于识别一靶分子的识别位点，诸如一补体受体位点，且所述多肽可结合到一可在哺乳动物中用来抑制补体激活或补体相依细胞激活的免疫球蛋白链的N-末端。WO0112212揭示凝集素补体途径的抑制剂及其用途。WO0035483揭示用于调节与凝集素补体途径相关的补体激活的方法和产物。局部缺血与再灌注局部缺血-再灌注是流向身体组织的血流的中断和随后的且经常是流向组织的血流的突然恢复。虽然局部缺血后的血流恢复对于保护功能组织是必要的，但已知再灌注本身对组织有害。已知局部缺血和再灌注二者是导致组织坏死的重要因素。若干机制似乎在与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的产生中起到成因作用。某种程度上，这些机制中的大部分皆涉及嗜中性粒细胞。嗜中性粒细胞向局部缺血组织中渗透是造成许多与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的原因。嗜中性粒细胞包含一可将分子氧还原成一超氧阴离子的NADPH氧化酶。使用黄嘌呤氧化酶抑制剂、氧自由基清除剂或铁鳌合剂进行预处理可显著减少由再灌注引发的嗜中性粒细胞积聚。这表明，活性氧代谢产物在嗜中性粒细胞向局部缺血后组织的募集中发挥作用，且表明，产生于上皮及内皮细胞中的黄嘌呤氧化酶衍生氧化剂会引发随后可吸引并激活嗜中性粒细胞的促炎症剂的产生与释放。此外，已表明，嗜中性粒细胞膜糖蛋白CD18在介导嗜中性粒细胞附着到微血管内皮的过程中发挥重要作用。针对CD18受体的单克隆抗体可抑制嗜中性粒细胞对毛细血管内皮的趋化性、凝集作用及附着。使用该受体特异性抗体可降低再灌注损伤并可同样有效地降低由辐射、过滤或抗嗜中性粒细胞抗体诱发的嗜中性白血球减少症。因此，嗜本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于预防或治疗与局部缺血－再灌注损伤相关的组织损伤的方法，所述方法包括向一可能遭受或正遭受与局部缺血－再灌注损伤相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的一种或多种补体抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：丰锡中，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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