利用补体途径抑制剂治疗眼部疾病制造技术

本发明专利技术涉及通过施用补体途径抑制剂特别是旁路途径抑制剂对眼部疾病及病症的治疗。眼部疾病包括老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变及眼部血管新生。一个实施方案包括以全抗体、Ｆａｂ片段或单域抗体的形式施用抗Ｄ因子。可用于本方法的其它补体组分抑制剂包括Ｈ因子或阻断备解素、因子Ｂ、因子Ｂａ、因子Ｂｂ、Ｃ２、Ｃ２ａ、Ｃ３ａ、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９或Ｃ５ｂ－９的作用的抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对患有补体活化相关眼部病症和疾病如老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变的患者进行补体途径抑制特别是D因子的抑制。
技术介绍
黄斑退变是用来描述一类眼病的临床术语，其特征是进行性中心视力损 失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch，smembrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网 膜色素上皮异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3-1/2厘米。由于具 有更高的视锥细胞密度，黄斑可产生精细视觉，尤其是黄斑中心(中心凹)。血 管、神经节细胞、内核层及细胞和网织层都分布于视锥细胞的侧部(而不与其 重叠)，因此光线可更直接地到达视锥细胞。视网膜下面是脉络膜和视网膜色 素上皮(PE)，脉络膜是嵌于纤维组织中的大量血管的集合，视网膜色素上皮覆 盖于脉络膜之上。脉络膜血管为视网膜(特别是其视觉细胞)提供营养。脉络膜 和PE^f主于眼后部。构成视网膜色素上皮的视网膜色素上皮(RPE)细胞产生、储存并运输很多 与光感受器的正常功能和存活有关的因子。这些多功能细胞将代谢物从它们 的血液供应处——眼的脉络膜毛细血管运送给光感受器。RPE也具有巨噬细 胞的功能，可吞嗤在正常细胞生理过程中所产生的视杆细胞和视锥细胞外段 的尖部。各种离子、蛋白和水穿梭于RPE细胞和光感受器间隙区域，这些分 子最终将影响光感受器的代谢和活性。老年性黄斑变性(AMD)是最常见的黄斑病变，这种疾病通常与中心视野视敏度的进行性损失、色彩视觉的变化及异常的暗适应性和敏感性相关联。AMD的临床表现主要有干性或萎缩性和湿性或渗出性两种。干性与中心视网 膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中心视网膜或黄斑是诸如阅读、驾车或脸 部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。约有10-20%的干性AMD患者将 发展为第二型的AMD ，即湿性AMD 。湿性(新生血管性/渗出性)AMD由视网膜后黄斑下血管异常增生及血管渗 漏引起，导致视网膜异位、出血和疤痕形成。这种病变在数月至数年内将导 致病人视力退化。不过病人也可能迅速失明。所有的湿性病变均源自晚期干 性病变。AMD致盲病例的85%都是湿性病变引起。在湿性AMD中，由于血 管出现液体及血液外渗，形成了破坏中心视网膜的疱痕组织。形成两种形式AMD的最重要的风险因素是老龄化和视网膜色素上皮后 的脉络膜小疣沉积及异常胞外沉积。脉络膜小疣引起RPE单层的侧向拉伸和 RPE与其直接血管供应处脉络膜毛细血管的物理错位。这种错位产生物理屏 障，其可阻碍代谢物和废物在脉络膜毛细血管与视网膜之间的正常扩散。脉 络膜小疣是与AMD相关的标志性沉积。脉络膜小疣的生成涉及RPE功能障 碍、光感受器外段消化不良及随后的碎片积聚。脉络膜小疣含有补体激活剂、 抑制剂、活化特异性补体片段及包括膜攻击复合物(MAC或C5b-9)的末端通 路组分，其提示这些物质的聚集可能通过补体级联反应产生强大的白细胞趋 化刺激(Killingsworth等，(2001) Exp Eye Res 73, 887-96)。最近的研究已暗示在 脉络膜小疣的形成中的局部炎症和补体级联反应的活化(Bok D. Proc. Natl. Acad. Sci.(USA). 2005; 102:7053-4; Hageman GS等，Prog. Retin Eye Res. 2001;20: 705-32; Anderson DH等，Am J Ophthalmol. 2002; 134:411-431 。 Johnson LV 等，Exp Eye Res. 2001; 73:887-96)。湿性AMD与脉络膜血管新生(CNV)相关，是一个复杂的生物学过程。虽 然对脉络膜新生血管形成的病理学并不清楚，但认为诸如炎症、缺血及血管 生成因子的局部生成这样的因素是重要的。虽然已经提示炎症发挥作用，但 对补体的作用还没有进行探索。在小鼠模型中的初步研究表明CNV由补体活 化引起(Bora PS, J Immunol. 2005; 174:491-497)。补体系统是天然免疫抵抗微生物感染的重要组分，且包含一组正常情况 下以非活性形式存在于血清中的蛋白质。这些蛋白存在于三个活化途径中 经典途径、凝集素途径和旁路途径(V. M. Holers,在Clinical Immunology: Principles and Practice中，R.R. Rich编，Mosby Press; 1996, 363-391)。微生物表 面分子可激活这些途径，形成名为C3转化酶的蛋白酶复合物。经典途径是4丐 /镁依赖级联反应，该反应通常通过抗原抗体复合物的形成而活化。经典途径 也可通过结合C反应蛋白一配体复合物或通过包括革兰氏阴性菌的很多病原 菌等以非抗体依赖途径而活化。旁路途径是镁离子依赖级联反应，该反应主 要通过某些易感表面(如酵母和细菌的细胞壁多糖以及某些生物多聚物)上C3 的沉积和活化来激活。旁路途径参与经典途径和凝集素途径活性的放大(Suankratay， C.,同上; Farries,T.C.等，Mol. Immunol, 27: 1155-1161(1990))。补体途径活化后可产生补 体蛋白的生物活性片段，如C3a、 C4a、 C5a过敏毒素及C5b-9膜攻击复合物 (MAC),这些活性片段进而通过白细胞趋化、巨樣细胞、嗜中性粒细胞、血 小板、肥大细胞、内皮细胞活化及增加血管通透性、细胞裂解和组织损伤等 介导炎症反应。D因子在人体血浆中的浓度非常低(1.8[ig/ml)，并且已有报道表明D因子 是补体旁路途径活化的限速酶(P.H. Lesavre和H丄Muller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978: 148: 1498-1510: J. E. Volanakis等，New Eng. J. Med" 1985; 3121: 395-401)，因此D因子可能是抑制补体途径的这种放大效应的合适靶点。使用 动物模型和在离体实验研究中已经表明抑制补体活化可以有效治疗一些疾病 适应症，如系统性红斑狼疮和肾小球肾炎(Y. Wang等，Proc. Natl. Acad. Sci.; 1996, 93: 8563-8568)。对AMD病人进行单核普酸多态性(SNP)分析，发现H因子遗传变体 (Y402H)与AMD发病率的增加高度相关(Zareparsi S, Branham KEH, Li M等, Am J Hum Genet 2005; 77: 149-53; Haines JL等，Sci 2005; 208: 419-421)。 50% 的AMD患者在H因子的这一突变位点为纯合型或杂合型。H因子是补体旁 路途径的关键可溶性抑制物(Rodriguez de Cordoba S等，Mol Immunol. 2004; 41: 355-67)。 H因子与C3b结合并因而加速补体旁路途径C3转化酶(C3bBb) 的衰变，同时，H因子也可作为I因子介导的C3b酶解灭活的辅助因子而发 挥抑制作用。组织化学染色显示H因子和MAC在RPE-脉络膜交界处有相似 的分布。AMD患者中MAC在这一交界处的大量沉积表明H因子单倍体型 (Y402H)可能具有降低的补体抑制活性。据推测，H因子(Y40本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或改善个体眼部疾病的方法，包括对需要这种给药的个体进行补体途径抑制剂的给药的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赛克常冯，姚正斌，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]