本发明专利技术涉及抗HER2抗体‑药物偶联物和化疗剂的组合，及使用方法。抗体‑药物偶联物trastuzumab‑MCC‑DM1和化疗剂(包括其立体异构体，几何异构体，互变体，溶剂化物，代谢物和药学可接受盐)的组合对于抑制肿瘤细胞生长，及对于治疗由HER2和KDR(VEGFR受体1)介导的病症诸如癌症是有用的。公开了用于哺乳动物细胞中此类病症，或有关病理状况的体外，原位，和体内诊断，预防或治疗，使用此类组合的方法。
Combination of anti-HER2 antibody-drug conjugates and chemotherapeutics and their use
【技术实现步骤摘要】
抗HER2抗体-药物偶联物和化疗剂的组合，及使用方法本申请是申请日为2009年3月10日、申请号为201510170572.9、专利技术名称为“抗HER2抗体-药物偶联物和化疗剂的组合，及使用方法”的专利技术分案申请的再分案申请(原申请号200980117906.9)。对相关申请的交叉引用依据37CFR§1.53(b)提交的此非临时申请依据35USC§119(e)要求2008年3月18日提交的美国临时申请流水号61/037,410(通过述及完整收入本文)的权益。专利
本专利技术一般涉及具有针对高增殖性病症诸如癌症的活性的化合物的药物组合。本专利技术还涉及使用所述化合物组合体外，原位，和体内诊断或治疗哺乳动物细胞，或有关病理状况的方法。专利技术背景HER2(ErbB2)受体酪氨酸是表皮生长因子受体(EGFR)跨膜受体家族的一个成员。在大约20％的人乳腺癌中观察到HER2的过表达，而且HER2的过表达涉及与这些肿瘤有关的侵入性生长和不良临床结果(Slamon等(1987)Science235：177-182)。trastuzumab(CAS180288-69-1，huMAb4D5-8，rhuMAbHER2，Genentech)是鼠HER2抗体的一种重组DNA衍生人源化，IgG1κ，单克隆抗体型式，其在基于细胞的测定法中以高亲和力(Kd＝5nM)选择性结合人表皮生长因子受体2蛋白，HER2(ErbB2)的细胞外结构域(US5677171；US5821337；US6054297；US6165464；US6339142；US6407213；US6639055；US6719971；US6800738；US7074404；Coussens等(1985)Science230：1132-9；Slamon等(1989)Science244：707-12；Slamon等(2001)NewEngl.J.Med.344：783-792)。trastuzumab含有人框架区及结合HER2的鼠抗体(4D5)的互补决定区。trastuzumab结合HER2抗原，由此抑制癌性细胞的生长。已经在体外测定法中和在动物中显示了trastuzumab抑制过表达HER2的人肿瘤细胞的增殖(Hudziak等(1989)MolCellBiol9：1165-72；Lewis等(1993)CancerImmunolImmunother；37：255-63；Baselga等(1998)CancerRes.58：2825-2831)。trastuzumab是抗体依赖性细胞的细胞毒性，ADCC的介导物(Lewis等(1993)CancerImmunolImmunother37(4)：255-263；Hotaling等(1996)[abstract].Proc.AnnualMeetingAmAssocCancerRes；37：471；PegramMD等(1997)[abstract].ProcAmAssocCancerRes；38：602；Sliwkowski等(1999)SeminarsinOncology26(4)，Suppl12：60-70；YardenY.和Sliwkowski，M.(2001)NatureReviews：MolecularCellBiology，MacmillanMagazines，Ltd.，Vol.2：127-137)。在1998年被批准用于治疗已经接受广泛在先抗癌疗法，具有过表达ErbB2的转移性乳腺癌的患者(Baselga等，(1996)J.Clin.Oncol.14：737-744)，而且已经在超过300,000名患者中使用(SlamonDJ等，NEnglJMed2001；344：783-92；VogelCL等，JClinOncol2002；20：719-26；MartyM等，JClinOncol2005；23：4265-74；RomondEH等，TNEnglJMed2005；353：1673-84；Piccart-GebhartMJ等，NEnglJMed2005；353：1659-72；SlamonD等，[abstract].BreastCancerResTreat2006，100(Suppl1)：52)。在2006年，FDA批准了(trastuzumab，GenentechInc.)作为含有多柔比星，环磷酰胺和帕利他塞的治疗方案的一部分用于具有HER2阳性，结节阳性乳腺癌的患者的辅助治疗。虽然的开发给具有HER2阳性肿瘤的患者提供了比单独的化疗显著要好的结果，但是实质上所有HER2阳性，转移性乳腺癌(MBC)患者最终会在已有疗法上进展。仍有机会来改善具有MBC的患者的后果。尽管trastuzumab的多样作用机制，许多用trastuzumab治疗的患者不显示响应或在一段时间的治疗受益后停止响应。有些HER2+(HER2阳性)肿瘤没有响应而且肿瘤有响应的患者大多数最终有发展。临床上显著需要为对治疗不响应或响应不足，具有过表达HER2的肿瘤或其它与HER2表达有关的疾病的患者开发别的针对HER2的癌症疗法。抗体靶向疗法的一种替代办法是利用抗体来特异性递送细胞毒性药物至表达抗原的癌细胞。美登木素生物碱类，即抗有丝分裂药物美登素的衍生物，以与长春花生物碱类药物相似的方式结合微管(IssellBF等(1978)CancerTreat.Rev.5：199-207；CabanillasF等(1979)CancerTreatRep，63：507-9)。由美登木素生物碱类DM1连接至trastuzumab构成的抗体-药物偶联物(ADC)在过表达HER2的trastuzumab敏感性和trastuzumab抗性肿瘤细胞系，和人乳腺癌的异种移植物模型中显示有力的抗肿瘤活性。美登木素生物碱类经MCC接头连接至抗HER2鼠乳腺癌抗体TA.1的偶联物比相应的具有二硫化物接头的偶联物效力低200倍(Chari等(1992)CancerRes.127-133)。由美登木素生物碱类DM1连接至trastuzumab构成的抗体-药物偶联物(ADC)在过表达HER2的trastuzumab敏感性和抗性肿瘤细胞系和人癌症的异种移植物模型中显示有力的抗肿瘤活性。trastuzumab-MCC-DM1(T-DM1)当前正在其疾病对HER2定向疗法不应的患者中在II期临床试验中进行评估(Beeram等(2007)“AphaseIstudyoftrastuzumab-MCC-DM1(T-DM1),afirst-in-classHER2antibody-drugconjugate(ADC),inpatients(pts)withHER2+metastaticbreastcancer(BC)”，AmericanSocietyofClinicalOncology43rd：June02(Abs1042；Krop等，EuropeanCancerConferenceECCO，Poster2118，September23-27，2007，Barcelona；US7097840；US2005/0276812；US2005/0166993)。以一些剂量给药方案或施药形式一起使用两种或更多种本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗高增殖性病症的方法，包括以组合配制剂形式或交替地对哺乳动物施用治疗剂组合，其中所述组合包含治疗有效量的trastuzumab‑MCC‑DM1，和治疗有效量的选自HER2二聚化抑制剂抗体，抗VEGF抗体，5‑FU，卡铂，lapatinib，ABT‑869，多西他赛，GDC‑0941，和GNE‑390的化疗剂。
【技术特征摘要】
2008.03.18 US 61/037,4101.一种用于治疗高增殖性病症的方法，包括以组合配制剂形式或交替地对哺乳动物施用治疗剂组合，其中所述组合包含治疗有效量的trastuzumab-MCC-DM1，和治疗有效量的选自HER2二聚化抑制剂抗体，抗VEGF抗体，5-FU，卡铂，lapatinib，ABT-869，多西他赛，GDC-0941，和GNE-390的化疗剂。2.权利要求1的方法，其中所述HER2二聚化抑制剂抗体是pertuzumab。3.权利要求1的方法，其中所述抗VEGF抗体是bevacizumab。4.权利要求1的方法，其中所述高增殖性病症是癌症。5.权利要求4的方法，其中所述高增殖性病症是表达ErbB2的癌症。6.权利要求4的方法，其中所述癌症是乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，生殖泌尿道癌，食管癌，喉癌，成胶质细胞瘤，成神经细胞瘤，胃癌，皮肤癌，角化棘皮瘤，肺癌，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞癌，肺的腺癌，骨癌，结肠癌，腺瘤，胰腺癌，腺癌，甲状腺癌，滤泡性癌，未分化的癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆管癌，肾癌，胰腺癌，髓样病症，淋巴瘤，毛细胞癌，口腔癌，鼻咽癌，咽癌，唇癌，舌癌，口癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑和中枢神经系统癌，何杰金氏病或白血病。7.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是HER2阳性患者。8.一种药物组合物，其包含trastuzumab-MCC-DM1，选自HER2二聚化抑制剂抗体...
【专利技术属性】
技术研发人员：利安娜·贝里，盖尔·L·菲利普斯，马克·X·斯利夫科斯基，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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