BRM靶向化合物及相关使用方法技术

本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物可用作SMARCA2或BRM(靶蛋白)的调节剂。具体地讲，本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物在一端上含有结合Von Hippel

BRM targeted compounds and related methods of use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BRM靶向化合物及相关使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月1日提交的名称为BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE的美国非临时专利申请序列第16/590329号的优先权，该美国非临时专利申请序是2019年4月1日提交的名称为BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE的美国非临时申请序列第16/372345号的部分继续申请，该美国非临时申请要求2018年4月1日提交的名称为BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE的美国临时专利申请序列第62/651,186号以及2019年1月28日提交的名称为BRMTARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE的美国临时专利申请序列第62/797,754号的优先权和权益，其中的每篇申请以引用方式全文并入本文。


[0003]本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物(SWI/SNF)相关的染色质亚家族A成员2的基质相关肌动蛋白依赖调节剂(SMARCA2)(即，BRAHMA或BRM)，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。

技术介绍

[0004]大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质
‑
蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标。E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向E3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂Nutlin以来，已报道了靶向MDM2(即人双微体2或HDM2)E3连接酶的另外化合物(J.Di等人，Current Cancer Drug Targets(2011)，11(8)，987
‑
994)。
[0005]具有令人兴奋的治疗潜力的一种E3连接酶是希佩尔
‑
林道(von Hippel
‑
Lindau，VHL)肿瘤抑制因子，E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C、Cu12和Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1
·
(HIF
‑
1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对E3连接酶的底物识别亚基的希佩尔
‑
林道(VHL)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证实该化合物模拟转录因子HIF
‑
1α(VHL的主要底物)的结合模式。
[0006]双官能化合物(诸如美国专利申请公布2015
‑
0291562和2014
‑
0356322(以引用方
式并入本文)中描述的那些)用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公布提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
[0007]酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物(SWI/SNF)是一种多亚基复合物，其通过两个相互排斥的解旋酶/ATP酶催化亚基SWI/SNF相关的染色质亚家族A成员2的基质相关肌动蛋白依赖调节剂(SMARCA2、BRAHMA或BRM)和SWI/SNF相关的染色质亚家族A成员4的基质相关肌动蛋白依赖调节剂(SMARCA4或BRG1)的活性来调节染色质结构。核心和调节亚基将ATP水解与组蛋白
‑
DNA接触的扰动偶联起来，从而提供了转录因子和同源DNA元件的接入点，其促进了基因激活和抑制。
[0008]在将近20％的所有癌症中观察到编码二十个典型SWI/SNF亚基的基因中的突变，其中在横纹肌样瘤、女性癌症(包括卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌和子宫内膜癌)、肺腺癌、胃腺癌、黑素瘤、食道癌和特征性透明细胞癌中观察到最高频率突变。尽管SMARCA2和SMARCA4具有高度的同源性和推测的重叠功能，但据报道它们在癌症中具有不同的作用。例如，SMARCA4在原发性肿瘤中经常发生突变，而SMARCA2失活在肿瘤发展中很少发生。实际上，已经显示许多类型的癌症是SMARCA4相关的(例如，具有SMARCA4突变或SMARCA4缺陷(诸如缺乏表达)的癌症)，包括例如肺癌(诸如非小细胞癌)。
[0009]SMARCA2已被证明是SMARCA4相关或突变癌细胞系中最重要的必需基因之一。这是因为SMARCA4缺陷患者群体或细胞仅依赖SMARCA2活性，即，SMARCA2更多地掺入复合物中以补偿SMARCA4缺陷。因此，SMARCA2可以靶向SMARCA4相关/缺陷性癌症。导致细胞死亡的两个(或多个)基因表达缺陷的共同发生被称为合成致死性。因此，在某些SMARCA2/SMARCA4相关的癌症的治疗中，可以利用合成致死性。
[0010]对于可通过抑制或降解SMARCA2(即BRAHMA或BRM)治疗的疾病的有效治疗存在持续的需求。然而，非特异性作用以及不能靶向和调节SMARCA2仍然阻碍着有效治疗剂的开发。因此，靶向SMARCA2并且利用或增强VHL的底物特异性的小分子治疗剂将是非常有用的。

技术实现思路

[0011]本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公开提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。另外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物来治疗或改善疾病状况的方法，所述疾病状况诸如癌症，例如SMARCA4相关/缺陷性癌症，诸如肺癌或非小细胞肺癌。
[0012]因此，在一个方面，本公开提供了双官能或PROTAC化合物，该化合物包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：PTM―L―ULM，或其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中：所述ULM是结合希佩尔
‑
林道E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；所述L是连接所述ULM和所述PTM的化学连接部分；并且所述PTM是包含SMARCA2蛋白靶向部分的小分子，所述SMARCA2蛋白靶向部分具有由式IVb或VII表示的化学结构：其中：W
PTM1
是任选被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、磷酸根、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的5
‑
6元芳基或杂芳基环；W
PTM2
是任选被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的56元芳基或杂芳基环；W
PTM3
不存在或是任选被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的3
‑
9元芳基或杂芳基环，任选被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的3
‑
9元环烷基或杂环基，或是任选被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的桥联双环烷基或桥联双杂环基；W
PTM4
是任选被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、磷酸根、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的3
‑
7元环烷基或杂环基；L
PTM
是C1
‑
C6烷基，其任选被C1
‑
C4烷基或C1
‑
C3烷氧基取代；R
PTM1
和R
PTM2
各自为卤代、HO、C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代醇或C1
‑
C3烷氧基；并且是与所述接头或ULM基团的附接点。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述PTM具有式(VII)的化学结构，其中：W
PTM1
是任选被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、磷酸根、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的5
‑
6元芳基或杂芳基环；W
PTM2
是任选被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的56元芳基或杂芳基环；W
PTM3
是任选被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的4
‑
7元芳基或杂芳基环，或是任选被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的桥联双环烷基或桥联双杂环基；
W
PTM4
是任选被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、磷酸根、烷基氨基、氰基或它们的组合的取代基取代的5
‑
7元环烷基或杂环基；L
PTM
是C1
‑
C6烷基，其任选被C1
‑
C2烷基或C1
‑
C2烷氧基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述PTM选自：其中所述PTM选自：4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中ULM是由以下表示的化学结构：
其中：W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或R9和R
10
独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R
10
以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；R
11
选自任选被取代的杂环基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、的芳基、R
12
选自H或任选被取代的烷基；R
13
选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；R
14a
、R
14b
，各自独立地选自H、胺、卤代烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的羟基烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的酰胺、任选被取代的烷基
‑
酰胺、任选被取代的烷基
‑
氰基、任选被取代的烷基
‑
磷酸根、任选被取代的杂烷基、任选被取代的烷基
‑
杂环烷基、任选被取代的烷氧基
‑
杂环烷基、COR
26
、烷基
‑
COR
26
、CONR
27a
R
27b
、NHCOR
26
或NHCH3COR
26
，并且R
14a
和R
14b
中的另一者是H；或者R
14a
、R
14b
与它们所附接的碳原子一起形成任选被取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮杂环丙烷；W5是任选被取代的苯基、任选被取代的萘基或任选被取代的5
‑
10元杂芳基；R
15
选自H、卤素、CN、C
·
CH、OH、NO2、NR
27a
R
27b
、OR
27a
、CONR
27a
R
27b
、NR
27a
COR
27b
、SO2NR
27a
R
27b
、NR
27a
SO2R
27b
，任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选
被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；每个R
16
独立地选自卤代、CN、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；o是0、1、2、3或4；R
18
独立地选自H、卤代、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；每个R
26
独立地选自H、OH、任选被取代的烷基或NR
27a
R
27b
；每个R
27a
和R
27b
独立地是H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基，或者R
27a
和R
27b
与它们所附接的氮原子一起形成4
‑
6元杂环基；并且p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM的附接位点或将至少一个PTM偶联至ULM的化学接头部分。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述ULM具有选自以下的化学结构：其中：R1是H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；R
14a
是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；R
15
选自H、卤素、CN、C
·
CH,OH,NO2，、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；X是C、CH2或C＝O；R3不存在或是任选被取代的5或6元杂芳基；并且虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM
’
)或者将至少一个PTM或ULM
’
或两者与所述ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述ULM具有式:或其药学上可接受的盐，其中：R1是H、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；R3是任选被取代的5
‑
6元杂芳基；W5是任选被取代的苯基、任选被取代的萘基或任选被取代的吡啶基；R
14a
和R
14b
中的一者是H、任选被取代的烷基、卤代烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的羟基烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的酰胺、任选被取代的烷基
‑
酰胺、任选被取代的烷基
‑
氰基、任选被取代的烷基
‑
磷酸根、任选被取代的杂烷基、任选被取代的烷基
‑
杂环烷基、任选被取代的烷氧基
‑
杂环烷基、COR
26
、烷基
‑
COR
26
、CONR
27a
R
27b
、NHCOR
26
或NHCH3COR
26
；并且R
14a
和R
14b
中的另一者是H；或者R
14a
、R
14b
与它们所附接的碳原子一起形成任选被取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮杂环丙烷；R
15
是CN、C
·
CH、氟代烷基、氟代烷基、或任选被取代的(例如其中R
28a
是卤代、任选被取代的烷基或氟代烷基)；每个R
16
独立地选自卤代、CN、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或卤代烷氧基；每个R
26
独立地是H、OH、任选被取代的烷基或NR
27a
R
27b
；每个R
27a
和R
27b
独立地是H、任选被取代的烷基、任选被取代的3至5元环烷基，或者R
27a
和R
27b
与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环基；R
28
是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的羟烷基、胺、任选被取代的炔基或任选被取代的环烷基；并且o是0、1或2。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述ULM具有式:
其中：o是0、1或2；X4、X5和X6各自选自CH和N，其中不超过2者是N；R1是C1
‑
6烷基；R
14a
和R
14b
中的一者是H、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的羟基烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的酰胺、任选被取代的烷基
‑
酰胺、任选被取代的烷基
‑
氰基、任选被取代的烷基
‑
磷酸根、任选被取代的杂烷基、任选被取代的烷基
‑
杂环烷基、任选被取代的烷氧基
‑
杂环烷基、COR
26
、CONR
27a
R
27b
、NHCOR
26
或NHCH3COR
26
；并且R
14a
和R
14b
中的另一者是H；或者R
14a
和R
14b
与它们所附接的碳原子一起形成任选被取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮杂环丙烷；R
26
各自独立地是H、C1‑6烷基或NR
27a
R
27b
每个R
27a
和R
27b
各自独立地是H或C1‑6烷基或3
‑
5元环烷基；R
15
是或CN；R
28
是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1‑4烷基)、CH2NHC(O)C1‑4烷基、NH2、R
28C
是H、甲基、氟或氯；并且R
16
是H、C1‑4烷基、氟、氯、CN或C1‑4烷氧基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中满足以下中的至少一种情况：R
14a
和R
14b
中的一者选自：H、C1‑4烷基、C1‑4环烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4烷氧基烷基、C1‑4烷基
‑
NR
27a
R
27b
和CONR
27a
R
27b
；并且R
14a
和R
14b
中的一者是H。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R
14a
和R
14b
与它们所附接的碳原子一起形成
其中R
23
选自H、C1‑4烷基、
‑
C(O)C1‑4烷基。10.根据权利要求7所述的化合物，其中所述ULM具有式:或其药学上可接受的盐，其中：X是CH或N；并且满足以下中的至少一种情况：R
14a
和R
14b
中的一者是H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、任选被取代的C1‑4烷基胺、C1‑6烷氧基、(CH2)
q
C1‑6烷氧基、(CH2)
q
C1‑6烷氧基
‑
C3‑7杂环烷基、(CH2)
q
OH、(CH2)
q
NR
27a
R
27b
、(CH2)
q
NHCOC1‑6烷基、C3‑6环烷基，或者NR
27a
R
27b
；并且R
14a
和R
14b
中的一者是H。11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是C1‑6烷基。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：满足以下中的至少一种情况：R

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：