稳定化的液体多肽制剂制造技术

本发明专利技术提供用于维持多肽、尤其是治疗性抗原结合性多肽如抗体等（例如抗Ａβ抗体）稳定性的制剂。制剂通常包括其量足以抑制副产物形成例如高分子量多肽聚集物、低分子量多肽降解片段和其混合物的形成的抗氧化剂。本发明专利技术的制剂任选地包含张力剂如甘露醇，以及缓冲剂或氨基酸（如组氨酸），因此该制剂适合于数种不同的施用途径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定化的液体多肽制剂相关信息本申请要求题为"稳定化的液体多肽制剂"的具有序列号60/648,639的 美国临时专利申请(2005年1月28日提交)的权益。以上所提及申请的全部 内容在本文中引用作为参考。本说明书通篇所引用的全部其它专利、专利申请和参考文献的内容也 因此完整地引用作为参考。
技术介绍
为了使任意肽的药学益处最大化，有必要获得稳定的、容易而可重复 制造的并且为标准施用途径设计的成品剂型。具体而言，获得原料蛋白质 例如治疗性多肽的稳定的浓缩形式是所需要的，这种稳定的浓缩形式适合 用于进一步制造成多肽的成品剂型，其随后可以通过所需的施用途径施用。在原料多肽和成品剂型中，多肽的稳定性可以受到如下因素影响，如 离子强度、pH、温度、反复的冻/融循环和剪切力。活性多肽可能因包括 变性和聚集(形成可溶的和不可溶的聚集物)在内的物理不稳定性及化学不 稳定性的结果而丟失，化学不稳定性包括例如水解、脱跣胺作用和氧化作 用，不一而足。对于蛋白质药物稳定性的一般综述，见例如，Manning等， Pharmaceutical Research 6:903-918 (1989)。此外，需要在制剂中不包括栽 体多肽时能维持稳定性。尽管广泛认识到，这些可能的多肽不稳定性可以发生，然而在多肽已 经得到研究前，不可能预测特定蛋白质可能具有的特殊稳定性问题。任何 此类不稳定性可能潜在地导致形成如此多肽副产物或衍生物，即其具有降 低的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性。实际上，多肽沉淀可能引起凝血、剂型的非均一性和免^LA应。因此，任何多肽药物制剂的安全和效 力直接与制剂的稳定性相关。因而，本领域中一直存在对如此方法的需要，即其用于在浓缩过程期 间改善蛋白质的稳定性以及用于在缺乏其它载体蛋白质的情况下为浓度高 到足够用于多种施用途径的蛋白质提供稳定性。专利技术简述本专利技术提供设计旨在提供稳定性并维持所加入的生物活性蛋白质尤其 是抗原结合性多肽(例如抗体或其片段)的生物学活性的制剂.本专利技术还 提供多肽制剂，即抵抗不为所需的多肽副产物形成的稳定化的液体多肽制 剂。用于治疗用途的抗原结合性多肽的完整性尤其重要，因为如果在贮存 期间多肽形成副产物，例如聚集物或降解片段，则生物活性可能丧失，因 此损害每单位剂量分子的治疗活性。此外，迫切需要稳定旨在用于特化的 功能、用于在某些生物学适应症中送递和使用的治疗性多肽，例如治疗其 中多肽必须穿越血脑屏障(BBB)并结合靶抗原的神经退化性疾病。为此用途必须加以稳定化的示例性抗体包括如此抗体，即其适用于结 合疾病靶标，尤其是抗原性疾病把标，例如癌抗原、自身抗原、过敏原和 病原体。因此，本专利技术具有数个优势，包括但不限于 -稳定化的液体多肽制剂，其通过添加抗氧化剂稳定化以防止多肽副 产物形成；-适合在多种施用途径中使用的稳定化的液体多肽制剂； -用于将药物用途的治疗性多肽制备成稳定化的液体多肽制剂的方 法；以及-适合用于治疗神经退行性疾病的稳定化的结合性多肽制剂。 因而，在一个方面，本专利技术提供稳定化的液体多肽制剂，其设计旨在 提供稳定性以及维持加入的多肽的生物学活性。仍在另一个方面，本专利技术提供包含有治疗活性的抗原结合性多肽和抗氧化剂例如甲硫氨酸或其类似 物的制剂，其中抗氧化剂处于足以减少在制剂贮存期间多肽的副产物形成 的量。在一个实施方案中，制剂中有治疗活性的抗原结合性多肽成分是抗体(例如，IgM、 IgG" IgG2、 IgG2、 IgG3、 IgG4)(例如，人IgM、 IgG" IgG2、 IgG2、 IgG3、 IgG4同种型抗体)、抗体Fv片段、抗体Fab片段、抗体Fab，(2) 片段、抗体Fd片段、单链抗体(scFv)、单结构域抗体片段(Dab)、包含至 少一个抗体互补性决定区域(CDR)的/3-折叠多肽或包含至少一个抗体互补 性决定区域(CDR)的非球状多肽。在特定的实施方案中，将液体多肽制剂稳定化以防止不需要的副产物 如高分子量多肽聚集物、低分子量多肽降解产物或其混合物的形成。在相关实施方案中，其中治疗性抗原结合性多肽是抗体，典型的高分 子量的聚集物例如是抗体:抗体复合体、抗体:抗体片段复M、抗体片段 抗体片段复合体或其混合物.通常，高分子量的复合体或副产物具有比抗 原结合性多肽的单体更大的分子量，例如以IgG抗体为例，大于约150 kD。在另一个相关实施方案中，当治疗性多肽是抗体时，典型的低分子量 的多肽降解产物例如是由抗体轻链、抗体重链、抗体轻链与抗体重链的复 合体或其混合物组成的复合体。通常，低分子量的复合体或副产物具有比抗原结合性多肽的单体更小的分子量，例如以IgG抗体为例，小于约150 kD。在一个方面，本专利技术提供稳定化的制剂，其包含有治疗活性的抗原结 合性多肽(例如，抗体或其抗原结合片段)、甲硫氨酸(在制剂中甲硫氨酸作 为抗氧化剂以足够抑制不想要的副产物形成的量存在)、张力剂(例如，甘 露醇)(在制剂中张力剂以足够使制剂适合用于施用例如静脉内输注的量存 在)以及氨基酸(例如，组氨酸)或其衍生物(在制剂中氨基酸或其衍生物 以足够维持生理适合的pH的量存在)。在一个方面，本专利技术提供稳定化的制剂，其包含有治疗活性的抗原结 合性多肽(例如，抗体或其抗原结合片段)、甲硫氨酸(在制剂中甲多危氨酸作为抗氧化剂以足够抑制不想要的副产物形成的量存在)、张力剂(例如， 甘露醇)(在制剂中张力剂以足够使制剂适合用于静脉内输注的量存在)以 及氨基酸(例如，组氨酸)或其衍生物(在制剂中氨基酸或其衍生物以足够维持生理适合的pH的量存在)。在另一个方面，本专利技术提供包含有治疗活性的抗原结合性多肽(例如， 抗体或其抗原结合片段)、甘露醇和组氨酸的制剂。在另一个方面，本专利技术 提供包含有治疗活性的抗原结合性多肽(例如，抗体或其抗原结合片段)、 甲硫氨酸、甘露醇和组氨酸的稳定化的制剂。在某些实施方案中，有治疗活性的抗原结合性多肽是这样的抗体(或其 部分或片段)，其结合选自包括例如癌抗原、自身免疫抗原、过敏原和病原 体在内的抗原'在某些实施方案中，有治疗活性的抗原结合性多肽是结合性多 肽，例如抗A/S抗体(或其部分或片段)。在一些制剂中，至少一种A^结 合性多肽是例如特异性地结合至A(3的第1-7、 1-5、 3-7、 3-6、 13-28、 15-24、 16-24、 16-21、 19-22、 33-40、 33-42位残基范围内表位的抗A卩抗体，或其 Fab、 Fab，(2)或Fv片段。示例性抗Aj3抗体特异性地结合至A卩的第1-10 位残基范围内，例如A卩的第l-7、 1-5、 3-7、或3-6位残基范围内的表位。 另 一些示例性抗抗体特异性地结合至A卩的第13-28位残基范围内，例 如AP的笫16-21或19-22位瓶基范围内的表位。另一些示例性抗A/S抗体 特异性地结合至AP的g末端表位，例如AP的33-40或33-42。在一个实 施方案中，Aj3抗体是人源化抗体，例如人源化的3D6抗体、人源化的10D5 抗体、人源化的12B4抗体、人源化的15C11抗体或人源化的12A11抗体。 有治疗活性的抗原结合性多肽(例如，抗体或其抗原结合片段)可以以 约0.1 mg/ml至约200 mg/ml(例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
液体制剂，包含：有治疗活性的抗原结合性多肽，其中多肽表现出在贮存期间形成副产物，以及抗氧化剂，其中所述的抗氧化剂以足够减少制剂贮存期间多肽副产物形成的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D路易斯，NW沃恩，A坎托尔，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]