本发明专利技术的目的是基于CyaA-携带的多肽的方法，用于通过诱导针对包含在所述多肽中的第一组表位的T细胞免疫应答来对哺乳动物寄主中所诊断的第一确定的病理状态进行免疫治疗，和用于通过诱导针对包含在所述多肽中的第二组表位的T细胞记忆性免疫应答来预防在相同哺乳动物寄主中的第二确定的病理状态，所述免疫应答通过将所述载体携带的多肽给药于所述寄主后获得，其中，当所述第二组表位没有包含在所述被给药的载体携带的多肽中时，观察不到针对第二确定的病理状态的所述预防。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术的目的是基于CyaA-携带的多肽的方法，用于通过诱导针对包含在所述多肽中的第一组表位的T细胞免疫应答来对哺乳动物寄主中所诊断的第一确定的病理状态进行免疫治疗，和用于通过诱导针对包含在所述多肽中的第二组表位的T细胞记忆性免疫应答来预防在相同哺乳动物寄主中的第二确定的病理状态，所述免疫应答通过将所述载体携带的多肽给药于所述寄主后获得，其中，当所述第二组表位没有包含在所述被给药的载体携带的多肽中时，观察不到针对第二确定的病理状态的所述预防。【专利说明】CYAA携带的多肽及其在诱导治疗性和预防性免疫应答中的应用
本专利技术的目的是一种基于CyaA-携带的多肽的方法，用于通过诱导针对包含在所述多肽中的第一组表位的T细胞免疫应答来对哺乳动物寄主中所诊断的第一确定的病理状态进行免疫治疗，和用于通过诱导针对包含在所述多肽中的第二组表位的T细胞记忆性免疫应答来预防在相同哺乳动物寄主中的第二确定的病理状态，所述免疫应答通过将所述载体携带的多肽给药于所述寄主后获得，其中，当所述第二组表位没有包含在所述被给药的载体携带的多肽中时，观察不到针对第二确定的病理状态的所述预防。在一个【具体实施方式】中，本专利技术的目的是一种基于CyaA-携带的多肽的方法，用于(i)通过诱导针对包含在所述多肽中的第一组表位的T细胞免疫应答来对所述哺乳动物寄主中所诊断的第一确定的病理状态进行免疫治疗，和(ii)通过诱导针对包含在所述多肽中的第二组表位的T细胞记忆性免疫应答来预防在相同哺乳动物寄主中的第二确定的病理状态；和(iii)通过诱导针对包含在所述多肽中的所述第一组表位的T细胞记忆性免疫应答来防止所述第一确定的病理状态的复发，所述免疫应答通过将所述载体携带的多肽给药于所述寄主获得，其中，当所述第二组表位没有包含在所述被给药的载体携带的多肽中时，观察不到针对第二确定的病理状态的所述预防。
技术介绍
导致百日咳的病原体，百日咳博代杆菌(Bordetella pertussis)产生的关键毒素是腺苷酸环化酶(CyaA)。小鼠模型显示:在肺部定植的早期阶段，CyaA对于细菌是必须的(Goodwin and Weiss 1990)。CyaA在入侵真核细胞中展示了独特的机制,它通过特定模式把它的催化区递送到细胞质溶胶中(Simsova, Sebo et al.2004)。解毒并重组的CyaA蛋白作为疫苗载体显示了精确导向表达CDllb/CD18的抗原呈递细胞(APC)，例如树突状细胞或朗格汉斯细胞的能力(Guermonprez et al.2001)。这些常驻APC是在皮下免疫途径随后启动的抗原特异性T细胞应答 的关键天然细胞(Merad，Ginhoux et al.2008)。和⑶Ilb+APC特异性结合后，携带病毒性抗原或肿瘤性抗原的CyaA以特定的方式递送它的抗原性物质(Preville, Ladant et al.2005)。基于这个独特的技术,本专利技术 申请人:已经研制了临床阶段的用于治疗已感染HPV病人的二价疫苗:ProCervix。ProCervix是二价治疗性疫苗,通过两种不同CyaA疫苗的混合物制备而成:一种疫苗嵌有HPV16的E7蛋白，另一种带有HPV18的E7蛋白。事实上，人乳头瘤病毒(HPV)感染一般是长期持续存在的，而且受损的寄主免疫应答可能导致宫颈癌，特别是高风险的HPV时，如HPV18和HPV16。HPV的E7肿瘤蛋白在病毒的整个复制周期中都会表达，因此选择它们作为T细胞介导的免疫治疗的靶标(Iwasaki2010)。B细胞介导的针对病毒衣壳蛋白的免疫显示其足以实现预防HPV感染(Stanley2010)。然而，先天性的和T细胞介导的免疫对于治疗已感染病毒的病人是非常关键的(Frazer 2009)。此外，目前已有的HPV预防性疫苗对于治疗已感染HPV的病人和治愈疾病是非常低效的，因此，要增加研发能够诱导针对HPV抗原的抗原特异性T细胞应答的治疗性疫苗的重要性(Trimble and Frazer 2009)。预防性疫苗是基于B细胞介导的免疫研发的。相比之下，治疗性疫苗目的在于通过诱导强有效的促炎CD4+和CD8+T细胞应答，以获得对慢性感染(病毒、细菌等)或癌症的有效治疗(Bachmann and Jennings 2010)。在小鼠模型和病人中的很多研究结果表明:诱导抗原特异性的T细胞免疫和预防病变细胞、已感染的细胞或肿瘤细胞是相关联的(Pulendran, Li et al.2010 ；Sallusto, Lanzavecchia et al.2010)。通过定性和定量测量患有肿瘤的小鼠在接种治疗性疫苗后的CD8+T细胞应答，可以预测治疗结果，即:肿瘤在个体动物中的进化或退化(Rosato，Zoso et al.2006)。成功的治疗性疫苗接种可以完全消除病变细胞，这种免疫治疗处理的关键方面是它能够产生长期记忆性T淋巴细胞的潜力以保护病人免于第二次病原体感染。记忆性T淋巴细胞可以分为两个主要的细胞亚群:TEM(效应记忆性T细胞)和TeM(中枢记忆性T细胞)。Tem是适合消灭病原体的免疫应答的克隆收缩(clonal contraction)阶段产生的第一类记忆性T细胞。Tem是⑶62LXCR7—T并偏好存在于外周组织，如皮肤、肠和肺部，在那里它们为寄主提供第一道防线(Woodland andKohlmeier 2009)。最后，Tem逐渐朝向Tcm表型分化:CD62L+CCR7+。这些T淋巴细胞优先位于次级淋巴器官中(Kaech,Hemby et al.2002 ；Ahmed,Bevan et al.2009)。然而，Tem和 Tcm在血液循环中都被发现过。CD8记忆性应答功效的关键方面是CD8+记忆性T淋巴细胞获得裂解潜力的速度，并因此通过相同病原体的新的感染消灭感染的细胞以防止感染扩散和相应的疾病发展。已显示:小鼠能够通过抗原特异性CD8+T细胞应答的发展来清除淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)急性感染，成熟的记忆性CD8+T细胞能够快速清除已感染的细胞(Barber et al.,2003)?基于这些认识，专利技术人把涉及T细胞介导的免疫应答的治疗性疫苗接种方法扩展到设计了治疗性和预防性治疗病理状态的新概念，通过以设计的含有载体表位的多价免疫组合物的形式联合给药活性成分。特别地，专利技术人设计的多价治疗性疫苗适合在单个病人中，诱导针对所诊断的病理状态进行免疫治疗，并增加针对抗原或和所述治疗的病理不相关的表位强有力的预防应答，和可选地增加针对所述治疗的病理复发的保护性和预防性应答。事实上，使用基于CyaA的多价治疗方法突出了 CyaA携带的多肽具备治疗以及可能消除已确定的感染或癌症的潜能，并同时为相同的病人提供针对所述预防性保护寻求的包含在多肽中的靶表位的强大的免疫应答，优选的是保护性T细胞记忆性应答，以及可选地，针对所述已确定的感染或癌症复发的保护性和预防性应答。【专利附图】【附图说明】图1百日咳博代杆菌(B.pertussis)、副百日咳博代杆菌(B.parapertussis)和支气管败血性博代杆菌(B.Bronchiseptica)中腺苷酸环化酶(CyaA)的蛋白序列(SEQ IDN本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·埃斯奎尔，玛丽·莫默特，安妮·古比耶，尤兰达·米赛利，
申请(专利权)人：让蒂塞勒公司，
类型：
国别省市：
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