本发明专利技术揭示了HER2结合多肽，其包含氨基酸序列EX1 RNAYWEIA LLPNLTNQQK RAFIRKLYDD PSQSSELLX2E AKKLNDSQ，其中位置2的X1是M、I或者L；位置39的X2是S或者C(SEQ ID NO:1)。此外，本发明专利技术揭示了包含螯合环境的这种肽。本发明专利技术还揭示了包含螯合环境和放射性核素的肽形成的放射性标记的多肽。本发明专利技术还揭示了患有或者怀疑患有特征在于HER2过表达的癌症的哺乳动物对象身体的体内成像方法，所述方法包括给予这种放射性标记的多肽，随后使用医学成像设备获得身体图像；本发明专利技术还揭示了治疗这种癌症的方法。此外，本发明专利技术还揭示了这种放射性标记的多肽在诊断和治疗特征在于HER2过表达的癌症中的应用。本发明专利技术还揭示了编码所述多肽的核酸、包含所述核酸的表达载体以及包含所述表达载体的宿主细胞。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术揭示了HER2结合多肽，其包含氨基酸序列EX1 RNAYWEIA LLPNLTNQQK RAFIRKLYDD PSQSSELLX2E AKKLNDSQ，其中位置2的X1是M、I或者L；位置39的X2是S或者C(SEQ ID NO:1)。此外，本专利技术揭示了包含螯合环境的这种肽。本专利技术还揭示了包含螯合环境和放射性核素的肽形成的放射性标记的多肽。本专利技术还揭示了患有或者怀疑患有特征在于HER2过表达的癌症的哺乳动物对象身体的体内成像方法，所述方法包括给予这种放射性标记的多肽，随后使用医学成像设备获得身体图像；本专利技术还揭示了治疗这种癌症的方法。此外，本专利技术还揭示了这种放射性标记的多肽在诊断和治疗特征在于HER2过表达的癌症中的应用。本专利技术还揭示了编码所述多肽的核酸、包含所述核酸的表达载体以及包含所述表达载体的宿主细胞。【专利说明】具有HER2亲和性的新多肽 本申请是申请日为2008年12月22日，申请号为200880126835. 4,专利技术名称为"具 有HER2亲和性的新多肽"的申请的分案申请。 专利
本专利技术涉及结合人表皮生长因子受体2 (在后文称作HER2)的新多肽。本专利技术还 涉及这种HER2结合多肽作为诊断剂和/或药物的应用，特别是其作为诊断和/或治疗特 征在于HER2过表达的癌症的诊断剂和/或药物的应用。 置量HER2及其在癌症疾病中的作用HER2原癌基因编码已知产生称作HER2蛋白或者受体的185kDa细胞表面受体蛋 白（HynesNEetal(1994)BiochimBiophysActa1198:165-184)。这个基因有时也称 作neu、HER2/neu或者c-erbB-2。Neu首先在已经用乙基亚硝基脲治疗的大鼠中发现，并 表现为这个基因突变（ShihCetal(1981)Nature290:261-264)。突变形式的neu导致 组成型活性形式的受体产生，且组成可在低拷贝数转化细胞的强力致癌基因（HynesNEet al,supra)〇 正常细胞以组织特异性方式在其浆膜上表达少量HER2蛋白。目前没有已知的 HER2配体；然而，HER2已经示出与HERl(表皮生长因子受体，EGFR)、HER3和HER4形成异 源二聚体，与这些受体的配体复合。这种异源二聚体形成使得激活的HER2受体从细胞外部 向细胞核传递生长信号，因此控制正常细胞生长和分化（SundaresanSetal(1999)Curr OncolRepl:16-22)。 在肿瘤细胞中，DNA复制系统中的错误可导致一个染色体上存在多个基因拷贝， 这是已知称作基因扩增的现象。HER2基因的扩增导致这个基因的转录增加。这样提高了 HER2mRNA水平及增加伴随的HER2蛋白合成增加，由此导致HER2蛋白在这些肿瘤细胞表面 上过表达。这种过表达可导致HER2蛋白水平与在相邻的正常细胞中的发现的那些表达水 平高10-100倍。由此导致细胞分化增加及伴随的较高的细胞生长速度。HER2基因的扩增 参与正常细胞转化为癌症表型（HynesNEetal,supra;SundaresanSetal,supra)。 据认为HER2蛋白的过表达导致HER2的同源二聚体形成，这导致组成型活性受体 形成（SliwkowskiMXetal(1999)SeminOncol26(4Suppll2) :60-70)。在这些条件下， 生长促进信号在不存在配体的情况下可以持续地传递进细胞中。因此，多个细胞内信号转 导途径被激活，导致不受控制的细胞生长，以及在一些情况中出现致癌转化（HynesNEet al，supra)。因此，由生长因子受体介导的信号转导机制是抑制细胞复制和肿瘤生长的重要 靶位。 乳腺癌在美国是女性最常见的恶性肿瘤，在2001年新增病例已经是192200 例（GreenleeRetal(2001)CACancerJClin51:15-36)。在大约 25 % 的所有乳 腺癌患者中，均存在HER2基因由于其扩增而过表达（SlamonDJetal(1989)Science 244:707-712)。HER2蛋白的这种过表达与一些阴性预后变量相关，包括雌激素受体阴性 状态、高s-期细胞比值（highs-phasefraction)、阳性淋巴结转移（positivenodal status)、突变的p53 以及高核级别（highnucleargrade)(SjogrenSetal(1998)JClin Oncol16(2) :462-469)。根据Slamon等（如前）所述，发现HER2基因的扩增与淋巴结阳 性转移患者的缩短的无疾病存活期和缩短的整体存活期明显相关。 为此，重要的目标是继续进一步研究HER2在乳腺癌的发病机制和治疗中的作用。 与HER2相互作用的分子的鉴别是这项研究的一部分。 临床前体外研究检验了HER2活性抑制是否能影响肿瘤细胞生长。用4D5, 一些鼠 抗HER2单克隆抗体之一，治疗过表达HER2蛋白的SK-BR-3乳腺癌细胞，与用对照的单克隆 抗体治疗相比，确实抑制肿瘤细胞增殖。给予具有过表达HER2的人乳腺癌和卵巢癌（异种 移植）的小鼠4D5延长其无肿瘤存活时间。相似的研究证实在小鼠中人胃癌异种移植物的 生长被抗-HER2 单克隆抗体抑制（PietrasRJetal(1994)Oncogene9:1829-1838)。 在抑制肿瘤细胞表面大量存在的HER2蛋白的方法中，一种治疗方法在近年来已 经可商购。因此，单克隆抗体4D5的人源化变体或者trastuzumab为此由F Hoffman-La Roche和Genentech以Herceptill?商标销售。 因此已经针对乳腺癌描述了HER2的过表达。其与卵巢癌、胃癌、膀胱癌、唾液腺 癌、肺癌（Holbroetal·，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 2004. 44:195-217)以及食管癌 (Ekmanetal·，Oncologist2007 ;12 ;1165-1177,具体参见第 1170-1171 页）也相关。 尽管抗体在治疗特征在于HER2蛋白过表达的癌症中显示了明显优势，但是仍 存在各种因素具有降低抗体效力的可能性的事实（见例如ReillyRMetal(1995)Clin Pharmacokinet28:126-142)。这些因素包括：（1)所述抗体穿透大的实体肿瘤或者穿透 重要区域如脑的通透性有限；（2)所述抗体由于血管通透性降低而外渗进靶位点的能力降 低；（3)抗体与正常组织的交叉反应性和非特异性结合降低靶效应；(4)异质肿瘤吸收导致 未得治疗带；（5)注射的抗体代谢增加降低治疗效力；以及^)HAM与人抗人抗体的快速形 成使治疗性抗体失活。 此外，毒性作用在癌症的治疗性抗体的开发中具有很大障碍（Carter P(2001) Nat Rev Cancer 1: 118-129 ；Goldenberg DM(2002)J Nucl Med43:693-713 ；Reichert JM(2002)Curr Opin Mol Ther 4:110-118)。与健康组织的交叉反应性可导致未缀合的 (裸）抗体的副作用，这种副作用在抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
HER2结合多肽，其包含氨基酸序列EX1RNAYWEIA LLPNLTNQQK RAFIRKLYDD PSQSSELLX2E AKKLNDSQ，其中位置2的X1是M、I或者L，位置39的X2是S或者C(SEQ ID NO:1)。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L·亚伯拉罕森，N·赫内，J·费尔德维施，C·伦德尔，V·托尔马切夫，
申请(专利权)人：阿菲博迪公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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