稳定化的药物肽组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种增加用于肠胃外给药的包含胰高血糖素样肽的药物组合物的保存期限的方法，所述药物组合物中由已在高于中性ｐＨ的ｐＨ下处理的肽产物制备而来。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定化的药物肽组合物专利
本专利技术涉及药物组合物领域。更具体而言，本专利技术涉及稳定的药物组合物的制备方法，该组合物由在高于中性pH的pH下处理的大量肽产物制备。专利技术背景治疗肽广泛应用于医学实践。要求这种治疗肽的药物组合物的保存期为数年，以适于常规应用。但是，肽组合物天生是不稳定的，因为它们对化学和物理降解敏感。化学降解涉及共价键的变化，例如氧化、水解、外消旋化或交联。物理降解包括相对于肽的天然结构，即二级和三级结构的构象变化，例如聚集、沉淀或吸附至表面。胰高血糖素已在医学实践中应用于糖尿病数十年，且许多胰高血糖素样肽正被研制用于多种治疗适应症。前高血糖素原基因编码胰高血糖素以及胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胰高血糖素样肽2(GLP-2)。GLP-1类似物和衍生物以及同源性晰蜴肽(lizardpeptide)、exendin-4正被研制用于治疗II型糖尿病的高血糖症。GLP-2潜在地可用于治疗胃肠疾病。但是，所有这些包含29-39个氨基酸的肽具有高度同源性，且它们共同具有许多特性，特别是它们聚集和形成不溶性原纤维的倾向。这种性质似乎包括从主要的α-螺旋构象向β-折叠的转变(Blundell T.L.(1983)。胰高血糖素的构象。在：Lef ébvre P.J.(Ed)Glucagon I.Springer Verlag，pp 37-55，Senderoff R.I.等人，J.Pharm.Sci.87(1998)183-189，WO01/55213)。胰高血糖素样肽的聚集主要在搅拌或振荡肽溶液时、在溶液和气相(空气)之间的界面以及在与疏水表面如Teflon接触时看到。-->因此，经常必须将多种赋形剂添加到胰高血糖素样肽的药物组合物中，以改善它们的稳定性。这些肽的液体肠胃外制剂的保存期限必须为至少一年，优选更长。可以每天在室温下转运并振荡的产物的使用期间优选应该为数周。因此，需要稳定性得到改善的胰高血糖素样肽的药物组合物。我们已意外地发现，已在高于8.0的pH下处理的大量肽产物可以增加由这些大量肽产物制备的药物组合物的稳定性。定义以下是用于说明书的术语的详细定义。本文所用的术语“有效量”意指与不进行治疗相比足以有效地治疗患者的剂量。本文关于药物组合物所用的术语“重构的(reconstituted)”意指已通过将水或适宜的水溶液添加到包含活性药物成分的固体材料中而形成的组合物水溶液。在不能生产具有可接受的保存期限的液体组合物时，会使用用于重构的药物组合物。重构的药物组合物的实例是在将水或适宜的水溶液加到冻干的组合物时产生的溶液。该溶液通常用于肠胃外给药，因此可以使用注射用水或任何其它适宜的溶剂以重构该固体材料。本文所用的术语“治疗疾病”意指控制或护理已患疾病、症状或病症的患者。治疗的目的是抗击疾病、症状或病症。治疗包括施用活性化合物以消除或控制该疾病、症状或病症和缓解与该疾病、症状或病症有关的症状或并发症。本文所用的术语“胰高血糖素样肽”指由前高血糖素原基因、exendins及其类似物和衍生物衍生的同源肽。由前高血糖素原基因衍生的肽为胰高血糖素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)和oxynthomodulin(OXM)。在Gila畸形中发现的exendins与GLP-1同源，也发挥促胰岛素作用。Exendins的实例为-->exendin-4和exendin-3。胰高血糖素样肽具有以下序列：               1   5     10    15    20    25    30      35胰高血糖素     HSQGT FTSDY SKYLD SRRAQ DFVQW LMNT-NH2GLP-1          HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGR GGLP-2          HADGS FSDEM NTILD NLAAR DFINW LIQTK ITDExendin-4      HGEGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LKNGG PSSGA PPPS-NH2Exendin-3      HSDGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LKNGG PSSGA PPPS-NH2OXM            HSQGT FTSDY SKYLD SRRAQ DFVQW LMDTK RNKNN IA本文关于肽所用的术语“类似物”意指被修饰的肽，其中该肽的一个或多个氨基酸残基已被其它氨基酸残基取代，和/或其中该肽上缺失一个或多个氨基酸残基，和/或其中该肽上缺失一个或多个氨基酸残基，和/或其中已将一个或多个氨基酸残基添加到该肽上。这种氨基酸残基的添加或缺失可以在肽的N-末端和/或在肽的C-末端发生。通常用两种不同和简单的系统描述类似物：例如Arg34-GLP-1(7-37)或K34R-GLP-1(7-37)指这样的GLP-1类似物，其中1-6位的氨基酸残基缺失，且在34位的天然存在的赖氨酸已被精氨酸取代(根据IUPAC-IUB命名法使用的氨基酸的标准单字母缩写)。本文关于母体肽所用的术语“衍生物”意指化学修饰的母体蛋白或其类似物(其中在该母体蛋白或其类似物上不存在至少一个取代基)，即已被共价修饰的母体蛋白。典型的修饰是酰胺、糖类、烷基、酰基、酯、聚乙二醇化(pegylation)等。GLP-1(7-37)衍生物的实例为Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六烷酰基)))-GLP-1(7-37)。本文所用的术语“GLP-1肽”意指GLP-1(7-37)、GLP-1类似物、GLP-1衍生物或GLP-1类似物的衍生物。本文所用的术语“GLP-2肽”意指GLP-2(1-33)、GLP-2类似物、GLP-2衍生物或GLP-2类似物的衍生物。本文所用的术语“exendin-4肽”意指exendin-4(1-39)、-->exendin-4类似物、exendin-4衍生物或exendin-4类似物的衍生物。本文所用的术语“稳定的exendin-4化合物”意指化学修饰的exendin-4(1-39)，即通过以下方法测定在人身上表现出至少10小时的体内血浆消除半衰期的类似物或衍生物。exendin-4化合物在人体内的血浆消除半衰期的测定方法是：将该化合物溶于等渗缓冲液，pH 7.4，PBS或任何其它适宜的缓冲液。外周注射该剂量，优选在腹部或上部大腿进行。以频繁的时间间隔取血样用于测定活性化合物，并持续充足的时间，以覆盖末期消除部分(例如服药前、服药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24(第2天)、36(第2天)、48(第3天)、60(第3天)、72(第4天)和84(第4天)小时)。如Wilken等人，Diabetologia 43(51)：A143，2000所述测定活性化合物的浓度。使用非隔室方法，利用可商购得到的软件WinNonlin Version 2.1(Pharsight，Cary，NC，uSA)由各个单独的受试者的浓度-时间数据计算导出药代动力学参数。通过对浓度-时间曲线的末期log-线性部分进行log-线性回归分析来估算末期消除速率常数，并用于计算消除半本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于增加包含胰高血糖素样肽、药学上可接受的缓冲剂和药学上可接受的防腐剂的药物组合物的保存期限的方法，其特征在于由已在ｐＨ８．１－９．６范围内处理过的大量肽产物制备该药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2003-6-3 PA 2003 00819;US 2003-6-5 60/476,279;D1.一种用于增加包含胰高血糖素样肽、药学上可接受的缓冲剂和药学上可接受的防腐剂的药物组合物的保存期限的方法，其特征在于由已在pH8.1-9.6范围内处理过的大量肽产物制备该药物组合物。2.一种用于增加包含胰高血糖素样肽、药学上可接受的缓冲剂和药学上可接受的防腐剂的药物组合物的保存期限的方法，其特征在于由已在pH8.5-9.6范围内处理过的大量肽产物制备该药物组合物。3.根据权利要求1的方法，其中该pH在9.0-9.6范围内。4.根据权利要求1-3之任一项的方法，其中该大量肽产物已在指定的pH范围内、大约5℃至大约25℃的温度下处理10分钟至12小时。5.根据权利要求1-3之任一项的方法，其中该大量肽产物已在指定的pH范围内、大约5℃至大约25℃的温度下处理1分钟至30分钟。6.根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该药物组合物为溶液。7.根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该药物组合物为悬浮液。8.根据权利要求1-5之任一项的方法，其中该药物组合物为固体。9.根据权利要求8的方法，其中该药物组合物将用注射用水或其它适宜的溶剂重构。10.根据权利要求1-9之任一项的方法，其中该大量肽产物通过在该pH下冻干该胰高血糖素样肽的溶液或悬浮液制备。11.根据权利要求1-9之任一项的方法，其中在制备该药物组合物期间在所述pH下处理该大量肽产物。-->12.根据权利要求1-9之任一项的方法，其中在与该药学上可接受的缓冲剂混合之前在该pH下处理该大量肽产物。13.根据权利要求1-12之任一项的方法，其中该药物组合物的pH低于处理该大量肽的溶液或悬浮液时的pH。14.权利要求1-13之任一项的方法，其中该药物组合物的pH比处理该大量肽的溶液或悬浮液时的pH低至少0.8pH单位。15.根据权利要求1-14之任一项的方法，其中该药物组合物的pH比处理该大量肽的溶液或悬浮液时的pH低至少1.5pH单位。16.根据前述权利要求之任一项的方法，其中该药物组合物适于肠胃外给药，例如通过注射或输注给药。17.根据前述权利要求之任一项的方法，其中该药物组合物或该药物组合物的重构溶液的pH为pH 7.0至pH 8.0，优选pH 7.2至pH 7.8。18.根据前述权利要求之任意项的方法，其中该胰高血糖素样肽的等电点为3.0-7.0，优选4.0-6.0。19.根据权利要求1-18之任一项的方法，其中该胰高血糖素样肽为胰高血糖素、胰高血糖素类似物或其衍生物。20.根据权利要求1-18之任一项的方法，其中该胰高血糖素样肽为GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1衍生物或GLP-1类似物的衍生物。21.根据权利要求20的方法，其中该GLP-1类似物选自下述中：Gly8-GLP-1(7-36)-酰胺、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-酰胺、Val8His22-GLP-1(7-37)、Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、-->Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：C尤尔莫滕森，DK恩格伦德，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]