蛇毒C片段多肽以及镇痛药物制造技术

提供了一种蛇毒C片段多肽，所述多肽是对来源于眼镜蛇神经毒素‑C的十肽进行改造后获得的。所述多肽在具有镇痛作用的同时，还去掉了神经毒素‑C原有的神经毒性。还提供了一种包括所述多肽的镇痛药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多肽类药物领域，具体涉及一类具有镇痛作用的蛇毒C片段多肽以及镇痛药物。
技术介绍
疼痛是多种疾病引起的常见临床症状，缓解疼痛是患者求医问药的主要目的。临床上常用的镇痛药主要为阿片类强效镇痛药和解热镇痛抗炎药。前者以吗啡为代表，是强镇痛药，后者以阿司匹林为代表，是弱镇痛药。阿片类镇痛药是麻醉性镇痛药，临床限于急性锐痛的短期止痛，如外科手术中和术后止痛、骨折和急性内脏绞痛，也用于一些终末期病人无法治疗的顽固性疼痛，如晚期癌症的剧烈疼痛。这类药物的特点是起效快，镇痛作用强。缺点是有成瘾性，快速耐受性(即几次用药后疗效逐渐降低)，引起便秘和呼吸抑制等严重不良发应。解热镇痛药具有抗炎，退热和镇痛作用，临床用途较广。作为镇痛药主要用于慢性疼痛。这类药物的特点是镇痛作用温和，无成瘾性。缺点是镇痛作用强度不够，有比较严重的消化道不良反应，个别药物有心血管方面的副作用、肝脏毒性或过敏反应。慢性疼痛是一个困扰众多病人的共同临床症状之一，影响生活质量和工作，美国每年用于慢性疼痛的医药费用高达260亿美元，目前缺乏作用强但不成瘾，可长期安全服用的镇痛药。国内外应用眼镜蛇毒缓解恶性肿瘤疼痛、各种神经痛、关节痛已有多年历史。蛇毒镇痛最明显的优点是连续使用不出现耐受及成瘾性，且副作用少，明显有别于吗啡类药物。我国昆明动物所早年从中华眼镜蛇的蛇毒中分离出神经毒素-C，并制成镇痛药克痛宁，后又研制出复方制剂复方克痛宁(含中华眼镜蛇神经毒素、曲马多和布洛芬)。后者目前临床用于癌症等引起的疼痛取得较好的效果。现在临床应用的还有中华眼镜蛇α-neurotoxin制成的科博肽注射液，用于镇痛。然而，传统的蛇毒类镇痛药物含有一定的神经毒性，从而导致了一定的不良反应的发生，不利于临床使用。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种具有镇痛作用并且有利于临床使用的蛇毒C片段多肽以及镇痛药物。一种蛇毒C片段多肽，具有如下结构式：R1-Lys-Xaa1-His-Arg-Xaa2-Xaa3-Arg-Xaa4-Xaa5-Arg-R2；其中，-R1的结构式为-NR3R4，-R3为-H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基，-R4为-H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基；-R2的结构式为-CONR5R6或-COOR7，-R5为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基，-R6为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基，-R7为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基；-Xaa1-为Asp残基或Glu残基；-Xaa2-为Gly残基、Pro残基或D-Pro残基；-Xaa3-为Thr残基、Ser残基、D-Thr残基、D-Ser残基或-R为碳原子数量为1～4的烷基；-Xaa4-为Ile残基、Leu残基、Nle残基、Val残基、Abu残基、Ala残基或Aib残基；-Xaa5-为Asp残基或Glu残基；在一个实施例中，-R1为-NH2。在一个实施例中，-R2为-COOH。在一个实施例中，-R3为-H、甲基、辛基、十六烷基、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基，-R4为-H、甲基、辛基、十六烷基、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基。在一个实施例中，-R5为-H、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基。在一个实施例中，-R6为-H、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基。在一个实施例中，-R7为-H、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基。在一个实施例中，-Xaa3-为Thr(OCH3)残基、Ser(OCH3)残基或Ser(OnCH3)残基。一种镇痛药物，包括如上述的蛇毒C片段多肽或所述蛇毒C片段多肽与酸形成的医学上可接受的盐。在一个实施例中，所述酸包括有机酸和无机酸，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，所述有机酸为醋酸、草酸、枸橼酸、富马酸、苹果酸或乳酸。在一个实施例中，还包括溶剂，所述溶剂为水、乙醇或丙酮。这种蛇毒C片段多肽是从眼镜蛇神经毒素-C中通过水解、分离、纯化得到的10肽化合物进行改造后得到的，并且通过试验证明这种蛇毒C片段多肽是该神经毒素的镇痛活性中心，具有起效快、作用时间长、无耐受性、无成瘾性等特点。这种蛇毒C片段多肽在具有良好镇痛作用的同时，还去掉了原神经毒素-C所带有的神经毒性，这使得这种蛇毒C片段多肽在保持药效的同时，大大降低了不良反应的发生率，有利于临床使用。具体实施方式下面结合具体实施例对蛇毒C片段多肽以及镇痛药物作进一步详细的说明。一实施方式的蛇毒C片段多肽，具有如下结构式：R1-Lys-Xaa1-His-Arg-Xaa2-Xaa3-Arg-Xaa4-Xaa5-Arg-R2。R1-Lys-、-Xaa1-、-His-、-Arg-、-Xaa2-、-Xaa3、-Arg-、-Xaa4-、-Xaa5-和-Arg-R2均为氨基酸残基。-R1的结构式为-NR3R4，-R3、-R4为-H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基。在一个优选的实施例中，-R3、-R4为-H、甲基、辛基、十六烷基、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基。特别的，-R1为-NH2。-R2的结构式为-CONR5R6或-COOR7，-R5、-R6、-R7为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基。在一个优选的实施例中，-R5、-R6、-R7为-H、乙酰基、庚酰基或棕榈酰基。特别的，-R2为-COOH。-Xaa1-为Asp残基或Glu残基。在一个优选的实施例中，-Xaa1-为Glu残基。-Xaa2-为Gly残基、Pro残基或D-Pro残基。-Xaa3-为Thr残基、Ser残基、D-Thr残基、D-Ser残基或R为碳原子数量为1～4的烷基。在一个优选的实施例中，-Xaa3-为Thr(OCH3)残基、Ser(OCH3)残基或Ser(OnCH3)残基。特别的，-Xaa3-为Thr残基。-Xaa4-为Ile残基、Leu残基、Nle残基、Val残基、Abu残基、Ala残基或Aib残基。在一个优选的实施例中，-Xaa4-为Ile残基。-Xaa5-为Asp残基或Glu残基。在一个优选的实施例中，-Xaa5-为Glu残基。具体的，这种蛇毒C片段多肽的序列可以为如SEQIDNo.1、SEQIDNo.2、SEQIDNo.3、SEQIDNo.4、SEQIDNo.5、SEQIDNo.6、SEQIDNo.7、SEQIDNo.8、SEQIDNo.9或SEQIDNo.10所示。这种蛇毒C片段多肽是从眼镜蛇神经毒素-C中通过水解、分离、纯化得到的10肽化合物进行改造后得到的，并且通过试验证明这种蛇毒C片段多肽是该神经毒素的镇痛活性中心，具有起效快、作用时间长、无耐受性、无成瘾性等特点。这种蛇毒C片段多肽在具有良好镇痛作用的同时，还去掉了原神经毒素-C所带有的神经毒性，这使得这种蛇毒C片段多肽在保持药效的同时，大大降低了不良反应的发生率，有利于临床使用。这种蛇毒C片段多肽可以用于镇痛，具体的，可以用于癌症疼痛、手术后疼痛、骨伤疼痛、关节炎痛、神经疼痛及其他原因所致的中、重度疼痛的镇痛。本专利技术还公开了一种镇痛药物，包括上述的蛇毒C片段多肽或上述蛇毒C片段多肽与酸形成的医学上可接受的盐。酸包括有机酸和无机酸，无机酸可以为盐酸、硫酸或磷酸，有机酸可以为醋酸、草酸、枸橼酸、富马酸、苹果酸或乳酸。在其他的实施例中，镇痛药物还包括溶剂。溶剂可以为水、乙醇或丙酮。以下为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种蛇毒C片段多肽，其特征在于，具有如下结构式：R1‑Lys‑Xaa1‑His‑Arg‑Xaa2‑Xaa3‑Arg‑Xaa4‑Xaa5‑Arg‑R2；其中，‑R1的结构式为‑NR3R4，‑R3为‑H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基，‑R4为‑H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基；‑R2的结构式为‑CONR5R6或‑COOR7，‑R5为‑H或碳原子数量为1～16的烷酰基，‑R6为‑H或碳原子数量为1～16的烷酰基，‑R7为‑H或碳原子数量为1～16的烷酰基；‑Xaa1‑为Asp残基或Glu残基；‑Xaa2‑为Gly残基、Pro残基或D‑Pro残基；‑Xaa3‑为Thr残基、Ser残基、D‑Thr残基、D‑Ser残基或‑R为碳原子数量为1～4的烷基；‑Xaa4‑为Ile残基、Leu残基、Nle残基、Val残基、Abu残基、Ala残基或Aib残基；‑Xaa5‑为Asp残基或Glu残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种蛇毒C片段多肽，其特征在于，具有如下结构式：R1-Lys-Xaa1-His-Arg-Xaa2-Xaa3-Arg-Xaa4-Xaa5-Arg-R2；其中，-R1的结构式为-NR3R4，-R3为-H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基，-R4为-H、碳原子数量为1～16的烷基或碳原子数量为1～16的烷酰基；-R2的结构式为-CONR5R6或-COOR7，-R5为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基，-R6为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基，-R7为-H或碳原子数量为1～16的烷酰基；-Xaa1-为Asp残基或Glu残基；-Xaa2-为Gly残基、Pro残基或D-Pro残基；-Xaa3-为Thr残基、Ser残基、D-Thr残基、D-Ser残基或-R为碳原子数量为1～4的烷基；-Xaa4-为Ile残基、Leu残基、Nle残基、Val残基、Abu残基、Ala残基或Aib残基；-Xaa5-为Asp残基或Glu残基。2.根据权利要求1所述的蛇毒C片段多肽，其特征在于，-R1为-NH2。3.根据权利要求1所述的蛇毒C片段多肽，其特征在于，-R2为...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆雄，刘自成，支钦，
申请(专利权)人：深圳市健元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44