本发明专利技术公开了一组具有镇痛作用的肽及其药物组合物和应用，其具有如如序列表SEQ ID No.1或序列表SEQ ID No.2所示的氨基酸序列或，它们药学上可以接受的盐。其在首端和末端半胱氨酸存在的基础上，如序列表SEQ ID No.1或SEQ ID No.2所示的氨基酸序列，一个或多个氨基酸被删除、置换、或添加后仍具有镇痛作用的多肽或，它们药学上可以接受的盐。本发明专利技术对GsMTx‑4的Loop 3中一个或多个氨基酸的删除、置换、或添加后形成多肽，然后对所述多肽筛选出具有镇痛作用的多肽。通过多肽对大鼠伤害性疼痛模型的检测结果，发明专利技术人证实得到了具有镇痛作用的多肽短链系列，完成本发明专利技术。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，涉及一组新型肽，特别涉及在医学中应用的具有镇痛作用的肽或它们药学上可以接受的盐。此外，本专利技术还涉及该组肽用于制备药物组合物。
技术介绍
2000年，美国约州立大学FrederickSachs博士从一种智利狼蛛(Chileantarantula)毒液中成功分离出多肽GsMTx-4(SachsF，eta.，JGenPhysiol.115，Po583-598，2000)，有报道指出，这是一种对机械力敏感离子通道具有特异抑制作用的多肽。GsMTx-4被发现可以用于阻止由细胞肿胀产生的充血性心力衰竭，特别在肺、肝、腿等部位(SachsFetal.，JGP2000)。也有报告指出GsMTx-4可以抑制兔子心房颤动而不对心脏的其它功能产生影响，因此它可以用于治疗心脏病(Sachs，F.etal.，Nature409，pp35～36，2001；Hamill，0.P.，Martinac，B.，Physiol.Rev.81，pp685～740，2001.)。此外，GsMTx-4可能可以治疗脑瘤(Sachs，F.etal.，J.Gen.Physiol.115，pp583～598，2000)。上述提到的多肽GsMTx-4，含有34个氨基酸，其分子量为1，094Da，其中有6个半胱氨酸残基，形成三对半胱氨酸结(ICK：InhibitorcysteineKnotmotif)结构的特性(Robert.etal.，J.Biol.Chem.277(37)：34443-34450，2002)。这种结构限制了它化学合成和生物合成时的产量，原因在于难以折叠成正确的构象。虽然最近有专利用于指导在酵母中合成全长GsMTx-4多肽，但成本和产量仍然是药物开发的瓶颈。专利技术人于2016年12月9日申请的专利(申请号：201611128087.6)中通过比较GsMTx-4、GsMTX-2等多种含半胱氨酸结(ICK)的多肽序列，并通过对大鼠疼痛模型的行为学检测，确定了在GsMTx-4多肽中起镇痛作用的药效团(位于环2的结构域)，发现了GsMTx-4的部分多肽片段有不逊于全长的抑制疼痛的作用。其原理是多肽GsMTx-4和GsMTx-2氨基酸序列仅有11％相同(28％相似)，但同属机械力敏感离子通道的特异抑制剂，其它几种毒素氨基酸序列虽然与GsMTx-4同源性更高(比如：GsMTx-4与Hanatoxin的氨基酸序列有近28％相同，37％相似)，但却是其它不同类型离子通道的阻断剂。但其限于对Loop2中一个或多个氨基酸被删除、置换、或添加后仍具有镇痛作用的多肽，如下结构式所示：对于环3(Loop3)中一个或多个氨基酸被删除、置换、或添加后是否仍具有镇痛作用，目前尚未可知。
技术实现思路
鉴于上述和/或现有生物医药
中对镇痛作用药物开发存在的问题，提出了本专利技术。因此，本专利技术其中一个目的是提供一组具有镇痛作用的短肽。为解决上述技术问题，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了如下技术方案：一组具有镇痛作用的肽，其具有如(1)或(2)所示的氨基酸序列：(1)如序列表SEQIDNo.1所示的氨基酸序列；(2)如序列表SEQIDNo.2所示的氨基酸序列或，它们药学上可以接受的盐。作为本专利技术所述肽的一种优选方案，其中：在首端和末端半胱氨酸存在的基础上，如序列表SEQIDNo.1或SEQIDNo.2所示的氨基酸序列，一个或多个氨基酸被删除、置换、或添加后仍具有镇痛作用的多肽或，它们药学上可以接受的盐。作为本专利技术所述肽的一种优选方案，其中：如序列表SEQIDNo.1或SEQIDNo.2所示的具有镇痛作用的氨基酸序列或它们药学上可以接受的盐，其中，首端和末端的两个半胱氨酸形成环。作为本专利技术所述肽的一种优选方案，其中：其通过化学合成或通过重组技术获得。作为本专利技术所述肽的一种优选方案，其中：其与蛋白融合。作为本专利技术所述肽的一种优选方案，其中：其与聚合物偶联。作为本专利技术所述肽的一种优选方案，其中：所述肽与载体连接。本专利技术另外一个目的是提供一种具有镇痛作用的药物组合物。为解决上述技术问题，根据本专利技术的另外一个方面，本专利技术提供了如下技术方案：一种药物组合物，其特征在于，包括，(1)有效量的作为活性成分的所述的肽；(2)选择性的药学上可接受的载体。作为本专利技术所述药物组合物的一种优选方案，其中：所述药学上可接受的载体选自：溶剂、稀释剂、悬浮剂、乳化剂、抗氧化剂、药学防腐剂、着色剂、香味剂、介质、油性基底、赋形剂中的一种或几种。本专利技术还有一个目的是提供一组具有镇痛作用的肽或它们药学上可以接受的盐或药物组合物在镇痛方面的应用。本专利技术发现GsMTx-4的部分多肽片段有不逊于全长的抑制疼痛的作用，并通过对大鼠疼痛模型的行为学检测，确定了在GsMTx-4多肽中起镇痛作用的药效团(结构域)。本专利技术由此对GsMTx-4的Loop3中一个或多个氨基酸的删除、置换、或添加后形成多肽，然后对所述多肽筛选出具有镇痛作用的多肽。通过多肽对大鼠伤害性疼痛模型的检测结果，专利技术人证实得到了具有镇痛作用的多肽短链系列，完成本专利技术。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：图1是利用足底局部注射给药方式，SEQIDNo.1和吗啡对大鼠痛觉过敏的镇痛效应示意图。为使数据可信度高，我们用普通生理盐水(Saline)作为负性对照、吗啡(Morphine)作为阳性对照。图2是利用腹腔注射给药方式，SEQIDNo.1和吗啡对大鼠痛觉过敏的镇痛效应示意图。图3是短链多肽SEQIDNo.1与全长GsMTx-4通过足底(A)、腹腔(B)注射方式镇痛效应对比。图4是SEQIDNo.2分别通过足底(A)或腹腔(B)注射给药方式时对大鼠镇痛作用示意图，图中分别是用普通生理盐水(Saline)以相同剂量通过足底(A)或腹腔(B)注射给药方式时作为多肽镇痛效果的负性对照。图5是在没有建立疼痛模型时，SEQIDNo.1(A)和SEQIDNo.2(B)对正常大鼠疼痛阈值没有影响的示意图，其中，吗啡作为对正常大鼠疼痛阈值具有影响的阳性对照。图6是对比实施例的镇痛作用示意图，图中，对比例的多肽P13573并没有明显的镇痛作用。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似推广，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本专利技术至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。根据一般约定书写本文提及的所有的肽序列，其中N端氨基酸在左边，而C端氨基酸在右边。在两个氨基酸残基之间的短线指示肽键。为了描述本专利技术的方便，使用各种氨基酸残基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一组具有镇痛作用的肽，其特征在于：具有如(1)或(2)所示的氨基酸序列：(1)如序列表SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；(2)如序列表SEQ ID No.2所示的氨基酸序列；或，它们药学上可以接受的盐。
【技术特征摘要】
1.一组具有镇痛作用的肽，其特征在于：具有如(1)或(2)所示的氨基酸序列：(1)如序列表SEQIDNo.1所示的氨基酸序列；(2)如序列表SEQIDNo.2所示的氨基酸序列；或，它们药学上可以接受的盐。2.根据权利要求1中所述的肽，其特征在于：在首端和末端半胱氨酸存在的基础上，如序列表SEQIDNo.1或SEQIDNo.2所示的氨基酸序列，一个或多个氨基酸被删除、置换、或添加后仍具有镇痛作用的多肽或，它们药学上可以接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的肽，其特征在于：如序列表SEQIDNo.1或SEQIDNo.2所示的具有镇痛作用的氨基酸序列或它们药学上可以接受的盐，其中，首端和末端的两个半胱氨酸形成环。4.根据权利要求3所述的肽，其特征在于：其通...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐琼瑶，张赭，董平，柯少溪，唐明希，冯验军，
申请(专利权)人：唐琼瑶，徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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