低剂量非甾体抗炎类药物组合物及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了低剂量非甾体抗炎类药物组合物及其制备工艺，属于医药技术领域。所述药物组合物包含：低剂量的非甾体抗炎类药物和适用于该药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料。本发明专利技术以双氯芬酸为模型药物，采用高压均质技术得到亚微米双氯芬酸，从而增加体外溶出、提高生物利用度，以最低的有效剂量使用，以使药物在体内有最短的持续时间，降低严重心血管事件的风险，以及伴随高剂量非甾体类抗炎类药物的胃肠道问题，提高患者顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，具体涉及低剂量非甾体抗炎类药物组合物及其制备工艺。
技术介绍
非甾体抗炎类药物(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000万人在使用。随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。美国食品药品监督管理局(FDA)认为NSAIDs存在潜在的心血管和消化道出血风险，建议非甾体类抗炎药应该以最低的有效剂量使用，以使药物在体内有最短的持续时间，这使NSAIDs的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。双氯芬酸，属于非甾体抗炎药，主要作用机制是抑制前列腺素合成酶，使前列腺素生物合成受阻，具有抗炎、镇痛及解热作用。其以胃肠道合口服剂型用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、关节炎、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。双氯芬酸为一种新型的强效消炎镇痛药，既可口服又能注射，其镇痛、消炎及解热作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，口服剂量范围为100～200mg/天，输注或间断分次剂量的胃肠道给药剂量范围为75～150mg/天(1～2mg/kg/天)。口服和胃肠道剂型的胃肠道、血液、肾、肝脏、心血管和过敏性不良反应较为显著，但比大多数非甾体抗炎药轻，耐受性好，剂量小，个体差异小，在世界120多个国家和地区广泛使用。双氯芬酸钠目前上市的剂型中片剂和胶囊剂的用法用量为：成人类风湿关节炎150～200mg/天(3～4粒(片)/天)，每天多次频繁的用药给患者带来了很大的不方便，而且血药浓度不平稳，出现峰谷现象，高剂量的用药产生很大的毒副作用。双氯芬酸几乎不溶于水，机体吸收和溶解都较慢。在治疗应用中，在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在被吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性物质由于存在药物颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，控制药物颗粒的粒径和粒径范围，是难溶性药物应用的关键点。通过将药物转化为超细粉末以改善药物的溶解度，进而增加其溶出度和生物利用度。FDA上市药品ZORVOLEX(双氯芬酸胶囊)的规格为18mg和35mg，比其他市售双氯芬酸钠(或钾)制剂，如VOLTAREN(双氯芬酸钠片，规格25mg和50mg)和ZIPSOR(双氯芬酸钾胶囊，规格25mg)，给药剂量减小了20％，其采用了“SoluMatrixFineParticleTechnology”得到“submicron”particles亚微米的双氯芬酸，从而达到和高剂量药物一致的生物利用度。美国专利8679544公开了“SoluMatrixFineParticleTechnology”(drymilling)。SoluMatrix微粒技术减少了药物由颗粒到超微粉的粒度，这些颗粒比原始粒径小20倍左右，颗粒粒径减小增大了颗粒比表面积，使溶解更快。这种新剂型的开发是作为FDA于2005年发布的健康公告的回应。FDA建议非甾体类抗炎药应该以最低的有效剂量使用，以使药物在体内有最短的持续时间，旨在降低严重心血管事件的风险，以及伴随高剂量非甾体类抗炎药的胃肠道问题。本专利技术采用高压均质技术得到“submicron”particles亚微米的双氯芬酸，从而在增加体外溶出、减小剂量、提高生物利用度的同时，也可提高患者顺应性，降低不良反应发生率。
技术实现思路
低剂量非甾体抗炎类药物组合物，该药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂，药物组合物包含：a)低剂量非甾体抗炎类药物；b)适用于该药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料。所述低剂量非甾体抗炎类药物组合物的制备工艺包含以下步骤：a)非甾体抗炎类药物，分散到纯化水或其他溶剂中，制备成分散均一的混悬液；混悬液采用高压均质机进行均质，得乳状液；b)乳状液进行喷雾干燥，得干燥粉末；c)将上述干燥粉末加入适用于所述药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料制备成口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂。非甾体抗炎类药物包括：阿司匹林、对乙酰氨基酚、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、芬洛芬、酮洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布等难溶性药物。低剂量非甾体抗炎类，其剂量不大于常规使用剂量。适用于口服混悬剂的辅料包括稳定剂(助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂、pH调节剂、抑菌剂、矫味剂、色素)、分散剂等。适用于颗粒剂的辅料包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等。适用于片剂的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。适用于胶囊剂的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。乳状液的粒径不大于0.5μm。干燥粉末的粒径不大于0.5μm。助悬剂为甘油、糖浆、山梨醇、阿拉伯胶、西黄耆胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、纤维素类、硅酸盐类、触变胶类中的一种或多种按任意比例的混合物。润湿剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆、乙醇、甘油中的一种或多种按任意比例的混合物。絮凝剂和反絮凝剂为枸橼酸类、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物中的一种或多种按任意比例的混合物。pH调节剂为枸橼酸盐、磷酸盐缓冲液中的一种或多种按任意比例的混合物。抑菌剂为对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸和苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵中的一种或多种按任意比例的混合物。分散剂为水。填充剂为淀粉、可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、磷酸氢钙、药用碳酸钙中的一种或多种按任意比例的混合物。矫味剂为蔗糖、甜菊糖、糖精钠、阿斯帕坦中的一种或多种按任意比例的混合物。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类中的一种或多种按任意比例的混合物。粘合剂为纯化水、淀粉、羧甲基纤维素钠、纤维素类、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种按任意比例的混合物。崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种按任意比例的混合物。附图说明附图1是高压均质得到的乳状液的粒径分布图。附图2是喷雾干燥所得干燥粉末的粒径分布图。具体实施方式ZORVOLEX(双氯芬酸胶囊)是采用亚微米技术首个上市的非甾体抗炎类药物，因此本专利以双氯芬酸为模型药物进行实施例描述。实施例1混悬液处方：混悬剂处方：低剂量双氯芬酸药物组合物的制备工艺包含如下步骤：a)称取10g聚维酮k90，加入纯化水1000ml，制得1％聚维酮k90水溶液；称取双氯芬酸40g，加入到1本文档来自技高网...

【技术保护点】
低剂量非甾体抗炎类药物组合物，所述药物组合物包含：a)低剂量非甾体抗炎类药物；b)适用于该药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料。所述低剂量非甾体抗炎类药物组合物的制备工艺包含以下步骤：a)非甾体抗炎类药物，分散到纯化水或其他溶剂中，制备成分散均一的混悬液；混悬液采用高压均质机进行均质，得乳状液；b)乳状液进行喷雾干燥，得干燥粉末；c)将上述干燥粉末加入适用于所述药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料制备成口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂。

【技术特征摘要】
1.低剂量非甾体抗炎类药物组合物，所述药物组合物包含：a)低剂量非甾体抗炎类药物；b)适用于该药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料。所述低剂量非甾体抗炎类药物组合物的制备工艺包含以下步骤：a)非甾体抗炎类药物，分散到纯化水或其他溶剂中，制备成分散均一的混悬液；混悬液采用高压均质机进行均质，得乳状液；b)乳状液进行喷雾干燥，得干燥粉末；c)将上述干燥粉末加入适用于所述药物组合物包括口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂的其他辅料制备成口服混悬液、颗粒剂、片剂和胶囊剂。2.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合，其特征在于：所述的非甾体抗炎类药物包括：阿司匹林、对乙酰氨基酚、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、芬洛芬、酮洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布等难溶性药物。3.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的低剂量非甾体抗炎类药物，其剂量不大于常规使用剂量。4.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的适用于口服混悬剂的辅料包括稳定剂(助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂、pH调节剂、抑菌剂、矫味剂、色素)、分散剂等。5.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的适用于颗粒剂的辅料包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等。6.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合，其特征在于：所述的适用于片剂的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。7.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的适用于胶囊剂的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。8.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的乳状液的粒径不大于0.5μm。9.如权利要求1所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的干燥粉末的粒径不大于0.5μm。10.如权利要求4所述的低剂量非甾体抗炎类药物组合物，其特征在于：所述的助悬剂为甘油、糖浆、山梨...

【专利技术属性】
技术研发人员：张胜华，杨艳丽，徐宁，
申请(专利权)人：苏州朗易生物医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32