包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂。具体地，本发明专利技术涉及一种油基制剂，其包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪和驱肠虫药环羧酚酸肽，该制剂特别适于动物口服给药所述活性成分组合。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年3月5日的申请号201080010959.3的专利申请《包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂》的分案申请。
本专利技术涉及一种油基制剂，其包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽，其中该制剂特别适于动物口服给药所述活性成分组合。
技术介绍
三嗪类，特别是托曲珠利(Toltrazuril)和泊那珠利(Ponzazuril)，和它们对抗寄生原生动物例如球虫的活性由一系列出版物是已知的，特别地参见DE-OS2718799,DE-OS2413722,EP-A116175,EP-A1246624,EP-A1140102,EP-A1311491和WO2008/145281。WO99/62519公开了托曲珠利-砜(泊那珠利)的半固体含水制剂。环缩酚酸肽类(cyclischeDepsipeptide)及其杀体内寄生虫(endoparasitizide)活性是已知的：恩镰孢菌素及其它18元环缩酚酸肽类(EP-A644883,EP-A658551,EP-A669343,WO95/27498)；24元环缩酚酸肽类(EP-A626376,EP-A626375,EP787141,EP-A903347,EP-A973756,WO98/55469,WO99/47506,WO00/14079,WO98/37088,WO99/67281)；具有12个环原子的环缩酚酸肽类(EP-A664297)。环八缩酚酸肽类比如PF1022和Emodepsid及其抗体内寄生虫(例如，抗肠道线虫类和组织线虫类)的活性也是已知的，参见例如EP-A382173,EP-A634408。关于缩酚酸肽类，特别是Emodepsid，可以进一步提及下述文献：EP662326，EP-A1259250和WO05/055973。因此，需要特别地适于口服给药且包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪类和驱肠虫药缩酚酸肽类的药物制剂(参见例如，BarutzkiD;SchaperR\EndoparasitesindogsandcatsinGermany1999-2002\.Parasitol.Res.2003年7月;90Suppl.3:第148-50页.Epub2003,8月19日)。三嗪类必须是全身可获得的，即特别地在口服给药的情况下。它们必须从胃肠道进入血液循环中，其在血液循环中起抗寄生原生动物的作用。相反，驱肠虫药缩酚酸肽类应在肠道中发挥其活性，因为其应在肠道中局部地防治蠕虫。驱肠虫药缩酚酸肽类进入血液循环不是必需的，而且，为了避免任何副作用，确切的说是不期望的。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是找到一种使缩酚酸肽在肠道中局部可供使用和使三嗪在血液循环中可供使用的制剂。在这方面，重要的是这两种活性成分的每种都在合适的活性位点是足量可供使用的。缩酚酸肽应当仅有这样的量进入血液循环：该量在副作用方面对于治疗的动物而言不严重。第一方面，本专利技术涉及：包含在油基质中具有抗寄生原生动物活性且粒度d(90)≤15μm的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽的制剂。2.根据第1方面的制剂，其中所述三嗪为式(I)或(II)的化合物及其生理学可接受的盐：(I)或(II),其中R1代表R3-SO2-或R3-S-，R2代表烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，和R3代表卤代烷基，R4和R5彼此独立地代表氢或Cl，和R6代表氟或氯。根据前述任一方面的制剂，其中所述三嗪为托曲珠利、泊那珠利或地克珠利。根据前述任一方面的制剂，其中所述环缩酚酸肽为24元环八缩酚酸肽。根据第4方面的制剂，其中所述环缩酚酸肽为Emodepsid。根据第4方面的制剂，其中所述环缩酚酸肽为PF1022。根据前述任一方面的制剂，其包含增稠剂，特别是甘油酯。根据第7方面的制剂，其包含作为增稠剂的C12-C24脂肪酸的甘油二酯。根据第8方面的制剂，其包含作为增稠剂的二山萮酸甘油酯。根据第9方面的制剂，其包含：2-4重量%托曲珠利0.1-0.2重量%Emodepsid2-5重量%二山萮酸甘油酯0.05-0.5重量%丁基羟基甲苯0.02-0.1重量%山梨酸至100重量%葵花油。根据前述任一方面的制剂在制备用于防治人或动物内寄生原生动物和体内寄生虫的药物的用途。根据前述任一方面的制剂，用于防治动物中寄生原生动物和体内寄生虫。具有抗寄生原生动物活性的三嗪类特别地为式(I)或(II)的三嗪及其生理学可接受的盐，(I)或(II)其中R1代表R3-SO2-或R3-S-，R2代表烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，和R3代表卤代烷基，R4和R5彼此独立地代表氢或Cl，和R6代表氟或氯。众所周知，三嗪类本身作为活性成分尤其适用于抗球虫感染，可以提及的实例是三嗪三酮类，比如例如托曲珠利和泊那珠利，和三嗪二酮类，比如例如克拉珠利(Clazuril)、地克珠利(Diclazuril)和来曲珠利(Letrazuril)。三嗪二酮类化合物由式(II)表示：克拉珠利(在式(II)中，R4=Cl,R5=H,R6=Cl)来曲珠利(在式(II)中，R4=Cl,R5=Cl,R6=F)，和地克珠利(在式(II)中，R4=Cl,R5=Cl,R6=Cl)。在这些1,2,4-三嗪二酮类化合物中，地克珠利是最优选的。根据本专利技术特别优选的是作为活性成分的通式(I)的三嗪三酮类化合物：R2优选地代表各自具有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。R3优选地代表具有1至3个碳原子的全氟烷基，特别优选三氟甲基或五氟乙基。优选的三嗪三酮类化合物由式(I)表示：托曲珠利(R1=R3-S-,R2=CH3,R3=CF3)泊那珠利(R1=R3-SO2-,R2=CH3,R3=CF3)缩酚酸肽类与肽类似，和与肽的区别在于一个或多个α-氨基酸单元被α-羟基羧酸单元代替。优选地，根据本专利技术使用的是环缩酚酸肽类，特别是具有24个环原子的那些(环八缩酚酸肽类(Cyclooctadepsipeptide))。在具有24个环原子的环缩酚酸肽类中，提及下面式(IIIa)的化合物PF1022，其是由EP-OS382173已知的：此外，提及的缩酚酸肽类是由PCT申请WO93/19053已知的化合物。由WO93/19053，特别地提及下面式(IIIb)的化合物：其中Z代表N本文档来自技高网...

【技术保护点】
制剂，其包含在油基质中的具有抗寄生原生动物活性且粒度d(90)≤15μm的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽。

【技术特征摘要】
2009.03.10 DE 102009012423.31.制剂，其包含在油基质中的具有抗寄生原生动物活性且粒度d(90)≤15μm的三嗪和
驱肠虫药环缩酚酸肽。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述三嗪为式(I)或(II)的化合物及其生理学可接受的盐：
(I)
或
(II),
其中
R1代表R3-SO2-或R3-S-，
R2代表烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，和
R3代表卤代烷基，
R4和R5彼此独立地代表氢或Cl，和
R6代表氟或氯。
3.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中所述三嗪为托曲珠利、泊那珠利或地克珠
利。
4.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中所述环缩酚酸肽为24元环八缩酚酸肽。
5.根据权利要求4的制剂，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：VR卡尼坎蒂，A哈德，T巴赫，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE