本发明专利技术提供的是通过克服癌细胞对药物的抗性来治疗癌症患者的癌症的方法或者克服癌细胞对药物的抗性的方法，包括向所述患者给予有效量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。还提供的是用于抑制或防止耐药性存留(drug tolerant persister,DTP)细胞的增殖的方法，包括使这些细胞与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂接触。另外还提供的是用于抑制或防止耐药性扩增的存留(drug tolerant expanded persister,DTEP)细胞的集落形成的方法，包括使这些细胞与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂接触。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】领域所提供的是使用组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂抑制或防止抗药性癌细胞生长的方法。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛。背景对抗癌药物的抗性代表成功癌症治疗的主要障碍。各种抗性机制和替代存活途径已有描述(Redmond等人,Front Biosci 13:5138-5154,2008)。最新发现揭示出抗药性的非突变性机制。Trumpp和Wiesletler(Nat Clin Prac Oncol 5,337-347,2008)描述了可通过增强的药物流出而内在地更顽固对抗多种抗癌药物作用的“癌症干细胞”的一个小群体。其他研究牵涉到外遗传机制，提示获得性抗药性不一定需要稳定的可遗传的基因改变(Glasspool等人,Br J Cancer,94:1087-1092,2006)。在对用表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗反应良好及后来经历治疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中得到证明，但是又证明在“药物假日(drug holiday)”后对EGFR TKI再治疗有二次反应(Kurata等人,Ann Oncol 15:173-174,2004；Yano等人,Oncol Res 15:107-111,2005)。对若干其他抗癌药物良好建立了类似的再治疗反应(Cara&Tannock,Ann Oncol 12:23-37,2001)。这些发现提示对癌症药物的获得性抗性涉及可逆的“耐药性(drug-tolerant)”状态。最新的数据指出称为耐药性存留(drug-tolerant persisters,DTPs)细胞的癌细胞亚群体的先存性，耐药性存留(DTPs)细胞表现出对高浓度的化疗药物的外遗传介导的抗性(Sharma等人,Cell 141:69-80,2010)。虽然DTPs多半是休眠的，但是这些细胞中有一小分部恢复生长，甚至在100X IC50药物浓度存在下，从而产生耐药性扩增的存留(drug-tolerant expanded persisters,DTEPs)细胞。组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基化和H3K14乙酰基化的水平在DTPs和DTEPs中显著降低。由于对抗癌药物的抗性仍然是抗癌疗法中的主要挑战，因此存在对能够克服这种抗性的化合物的需求。概述在一个实施方案中，本文提供的是通过克服癌细胞对药物的抗性来治疗癌症患者的癌症的方法，包括向所述患者给予有效量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂同时给予。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂预治疗之后给予。在另一个实施方案中，本文提供的是用于克服患者的癌细胞的抗药性的方法，包括向所述患者给予有效量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂同时给予。在另一个实施方案中，HDAC抑制剂在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂预治疗之后给予。用于本文提供的方法中的HDAC抑制剂包括但不限于曲古抑菌素A(richostatin A)(TSA)、伏林司他(Vorinostat)(SAHA)、丙戊酸(Valproic Acid)(VPA)、罗米地辛(romidepsin)和MS-275。在一个实施方案中，HDAC抑制剂是罗米地辛。在另一个实施方案中，所述药物是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适合用于本文提供的方法中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Getifinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、阿法替尼(Afatinib)、卡纳替尼(Canertinib)、来那替尼(Neratinib)、培利替尼(Pelitinib)、CP-724714、CUDC-101和WZ4002。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。在又一个实施方案中，所述药物是B-Raf激酶抑制剂。适合用于本文提供的方法中的B-Raf激酶抑制剂包括但不限于维罗非尼(Vemurafenib)(PLX4032)、索拉非尼(Sorafenib)(AZ628)、达拉非尼(Dabrafenib)、PLX4720、GDC-0879、RAF-265和SB690885。在一个实施方案中，B-Raf激酶抑制剂是维罗非尼。在另一个实施方案中，B-Raf激酶抑制剂是索拉非尼。在一个实施方案中，可通过本文提供的方法治疗的癌症是实体肿瘤。在一个实施方案中，所述癌症是皮肤癌。在另一个实施方案中，所述癌症是肺癌。在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制或防止对EGFR酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf(B-Raf)激酶抑制剂有抗性的耐药性存留细胞(DTP)增殖的方法，包括使DTPs接触(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂同时添加到癌细胞中。在另一个实施方案中，所述癌细胞在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂接触之后用HDAC抑制剂治疗。在一个实施方案中，本文提供的是用于抑制或防止对EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-RAF激酶抑制剂有抗性的耐药性扩增的存留细胞(DTEP)的集落形成的方法，包括使DTEPs接触(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂以及HDAC抑制剂同时添加到癌细胞中。在另一个实施方案中，所述癌细胞在与EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂接触之后用HDAC抑制剂治疗。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂是任何EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适合用于本文提供的方法中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、阿法替尼、卡纳替尼、来那替尼、培利替尼、CP-724714、CUDC-101和WZ4002。在一个实施方案中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。在一个实施方案中，B-Raf激酶抑制剂是任何B-Raf激酶抑制剂。适合用于本文提供的方法中的B-Raf激酶抑制剂包本文档来自技高网...
【技术保护点】
通过克服癌细胞对药物的抗性来治疗患者的癌症的方法，包括向所述患者给予有效量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B‑Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.14 US 61/726,502;2013.03.15 US 61/793,638;1.通过克服癌细胞对药物的抗性来治疗患者的癌症的方法，包括向所
述患者给予有效量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)
HDAC抑制剂。
2.用于克服患者的癌细胞的抗药性的方法，包括向所述患者给予有效
量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂。
3.权利要求1或2的方法，其中HDAC抑制剂是罗米地辛。
4.权利要求3的方法，其中罗米地辛的剂量是在介于10mg/mm2和14
mg/mm2之间的范围内。
5.权利要求1或2的方法，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。
6.权利要求5的方法，其中厄洛替尼的剂量是在介于50mg/天和250
mg/天之间的范围内。
7.权利要求6的方法，其中厄洛替尼的剂量为约150mg/天。
8.权利要求1或2的方法，其中B-Raf激酶抑制剂是维罗非尼或索拉
非尼。
9.权利要求8的方法，其中维罗非尼的剂量是在介于500mg/天和1500
mg/天之间的范围内。
10.权利要求9的方法，其中维罗非尼的剂量为约960mg/天。
11.权利要求8的方法，其中索拉非尼的剂量是在介于100mg/天和
1000mg/天之间的范围内。
12.权利要求11的方法，其中索拉非尼的剂量为约800mg/天。
13.通过克服癌细胞对药物的抗性来治疗患者的癌症的方法，包括向所
述患者给予有效量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)
HDAC抑制剂，其中HDAC抑制剂在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf
激酶抑制剂预治疗之后给予所述患者。
14.用于克服患者的癌细胞的抗药性的方法，包括向所述患者给予有效
量的(i)EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂，和(ii)HDAC抑制剂，
其中HDAC抑制剂在用EGFR酪氨酸激酶抑制剂或B-Raf激酶抑制剂预治
疗之后给予所述患者。
15.用于抑制或防止耐药性存留(DTP)细胞的增殖的方法，包括使DTP
细胞接触：
(i)表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂；和
(ii)HDAC抑制剂，
其中DTP细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有抗性。
16.权利要求15的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：亚伦·N·恩古耶，凯尔·J·麦克白，乔治·德马蒂诺，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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