用于将治疗剂递送到活细胞和细胞核中的系统技术方案

本发明专利技术涉及一种用于将治疗剂递送到活细胞中的新型递送系统，并且更具体地说，涉及被设计成能够靶向和/或穿透所关注的细胞或其它靶标并且还能够使所递送的治疗剂与这些细胞结合的新型化学部分、以及含有其的递送系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于将治疗剂递送到活细胞中的新型递送系统，并且更具体地说，涉及被设计成能够靶向和/或穿透所关注的细胞或其它靶标并且还能够使所递送的治疗剂与这些细胞结合的新型基于磷酸酯的化学部分、以及含有其的递送系统。
技术介绍
最具挑战性的目标之一是安全地将遗传物质递送到细胞中。对导致疾病状态的有缺陷的基因的鉴定提供了治疗疾病的新的可能，这些有缺陷的基因是经由对基因表达进行有缺陷的控制，从而使得关键蛋白过量产生或产生不足或者经由产生有缺陷的蛋白质来导致疾病状态。通过控制在遗传水平上的缺陷，多种疾病有可能可以被有效地治疗而不是仅仅通过治疗这些疾病的症状而被治疗。使用遗传物质递送基因以实现治疗目的已经被施行多年。通过使编码治疗性基因产物的DNA在转化的细胞中表达以产生治疗性基因产物(如多肽、蛋白质、mRNA以及RNAi)作为治疗各种哺乳动物疾病和提高特定蛋白质或其它细胞产物的产生的方法已经引起了广泛的关注。这种有前途的技术常常被称为基因疗法(Crystal等,Science 1995,270,404)，一般是通过将外源性遗传物质引入到哺乳动物患者的细胞中来实现的。可以通过使靶细胞在哺乳动物受试者体内直接转化(体内基因疗法)或在体外使细胞转化并且后续将转化的细胞植入到哺乳动物受试者中(离体基因疗法)来实现转化的细胞(关于综述，参见Chang等,1994Gastroenterol.106:1076-84；)。所引入的遗传物质可以被设计成替代哺乳动物患者的异常(有缺陷)的基因(“基因替代疗法”)，或可以被设计用于表达所编码的蛋白质或其它治疗性产物而不替代任何有缺陷的基因(“基因增强”)。由于许多先天性的和获得性的医学病症由各种基因产物的产生不足所引起，因此基因疗法提供了经由编码治疗性产物的外源性核酸的瞬时或稳定表达来治疗这些疾病的手段。尽管基因疗法的最初动机是治疗遗传性病症，但变得越来越明显的是，基因疗法将可用于治疗更广泛的获得性疾病，如癌症、感染性病症(如AIDS)、心脏病、关节炎、以及神经变性病症，如帕金森氏病(Parkinson's disease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。DNA在本质上是一种在活性生物环境中不稳定的物质，在所述活性生物环境中存在能够降解和代谢DNA的许多特异性酶(Ledoux等,Prog.Nucl.Acid.Res.,1965,4,231)。此外，在体内存在针对外来DNA的自然保护。因此，上述基因疗法、反义寡核苷酸疗法以及基因疫苗接种方法需要DNA和DNA类似物在这种不利的生物环境中存活并且此外，DNA和DNA类似物将穿透生物屏障，被摄取到细胞中以及被递送到恰当的亚细胞区室中以发挥它们的治疗作用。虽然一些DNA被天然地摄取到细胞中，但是所摄取的量通常小并且不一致，并且因此，所添加的DNA的表达弱并且不可预测。已经提出了许多策略来实现将DNA递送到活细胞中。这些包括使用脂质体(Fraley等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1979,76,3348)、阳离子脂质(Felgner等,Proc.Natl.Acad.Sci USA,1987,84,7413)、以及使用阳离子聚合物、或聚阳离子，如聚赖氨酸和聚鸟氨酸作为DNA递送剂(Farber等,Biochim.Biophys.Acta,1975,390,298；以及Wagner等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1990,87,3410)。涉及在基因水平上进行干预的治疗方法被公认为有前途的技术，这些方法受限于不存在递送DNA和RNA的有效的并且可靠的方法。因此，广泛认可的是，对将克服目前与基因疗法相关的限制的用于将诸如DNA和RNA分子之类的治疗剂递送到活细胞中的新型递送系统存在需要，并且具有所述新型递送系统将是非常有利的。
技术实现思路
本专利技术涉及一种基于磷酸酯的低聚化合物，所述化合物包含由式(A)的结构表示的重复单元：以及连接基团，所述连接基团在所述低聚化合物的磷酸酯基之间连接，所述连接基团由式(B)的结构表示：其中Y是递送基团；其中所述递送基团是胺、组氨酸、胍、聚胍、咪唑、聚咪唑或其任何组合；w、w'以及w\各自独立地是0至10的整数；以及p是0至10的整数。在另一个实施方案中，所述基于磷酸酯的低聚化合物还包含至少一个另外的连接单元，所述连接单元在所述低聚化合物的磷酸酯基之间连接，其中所述另外的连接单元中的每一个独立地是具有2-50个碳原子的取代或未取代的直链烷基链、具有2-50个碳原子的取代或未取代的支链烷基磷酸酯链、具有2-50个碳原子的取代或未取代的直链烷基醚链或其任何组合。在另一个实施方案中，本专利技术的基于磷酸酯的低聚化合物由式III(e)的结构表示：其中Z1和Z2中的每一个独立地是能够结合生物活性部分的反应性基团；或氢原子，前提条件是Z1和Z2中的至少一个是反应性基团，其中所述反应性基团是羟基、胺、卤基、含磷基团、亚磷酰胺、-N＝C＝S、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、C-酰胺、N-酰胺、硫醇或COOH；E是第三连接基团或不存在；其中所述第三连接基团是具有2-50个碳原子的直链烷基；Y是递送基团；其中所述递送基团是胺、组氨酸、胍、聚胍、咪唑、聚咪唑或其任何组合；r和r'中的每一个独立地是0至50的整数；以及q是0至10的整数。在另一个实施方案中，r和r'分别是2和3。在另一个实施方案中，本专利技术的基于磷酸酯的低聚化合物由式III的结构表示：其中Z1和Z2如本文以上所定义。在另一个实施方案中，本专利技术的基于磷酸酯的低聚化合物由式III(f)的结构表示：其中r和r'中的每一个独立地是2至20的整数；以及Z1、Z2、E以及Y如本文以上所定义。在另一个实施方案中，r和r'这两者均是8。在另一个实施方案中，本专利技术的基于磷酸酯的低聚化合物由式III(a)的结构表示：其中Z1和Z2如本文以上所定义。在另一个实施方案中，本专利技术涉及如本文以上所述的基于磷酸酯的低聚化合物和至少一种生物活性物质的缀合物。在另一个实施方案中，根据本专利技术的缀合物由式IV(d)的结构表示：其中T1和T2中的每一个独立地是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于磷酸酯的低聚化合物，所述化合物包含由式(A)的结构表示的重复单元：以及连接基团，所述连接基团在所述低聚化合物的磷酸酯基之间连接，所述连接基团由式(B)的结构表示：其中Y是递送基团；其中所述递送基团是胺、组氨酸、胍、聚胍、咪唑、聚咪唑或其任何组合；w、w'以及w各自独立地是0至10的整数；以及p是0至10的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.22 US 13/656,8031.一种基于磷酸酯的低聚化合物，所述化合物包含由式(A)
的结构表示的重复单元：
以及连接基团，所述连接基团在所述低聚化合物的磷酸酯基
之间连接，所述连接基团由式(B)的结构表示：
其中
Y是递送基团；其中所述递送基团是胺、组氨酸、胍、聚胍、
咪唑、聚咪唑或其任何组合；
w、w'以及w\各自独立地是0至10的整数；以及
p是0至10的整数。
2.根据权利要求1所述的基于磷酸酯的低聚化合物，所述
化合物还包含至少一个另外的连接单元，所述连接单元在所述低

\t聚化合物的磷酸酯基之间连接，其中所述另外的连接单元中的每
一个独立地是具有2-50个碳原子的取代或未取代的直链烷基链、
具有2-50个碳原子的取代或或未取代的支链烷基磷酸酯链、具
有2-50个碳原子的取代或未取代的直链烷基醚链或其任何组合。
3.根据权利要求2所述的基于磷酸酯的低聚化合物，其中
所述另外的连接基团的所述烷基链是己基。
4.根据权利要求2所述的基于磷酸酯的低聚化合物，其中
所述另外的连接基团的所述烷基醚链是聚乙二醇(PEG)。
5.根据权利要求2所述的基于磷酸酯的低聚化合物，其中
所述化合物由式III(e)的结构表示：
其中
Z1和Z2中的每一个独立地是能够结合生物活性部分的反应
性基团；或氢原子，前提条件是Z1和Z2中的至少一个是反应性
基团，其中所述反应性基团是羟基、胺、卤基、含磷基团、亚磷
酰胺、-N＝C＝S、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、C-酰胺、N-酰胺、
硫醇或COOH；
E是第三连接基团或不存在；其中所述第三连接基团是具有
2-50个碳原子的直链烷基；
Y是递送基团；其中所述递送基团是胺、组氨酸、胍、聚胍、
咪唑、聚咪唑或其任何组合；
r和r'中的每一个独立地是0至50的整数；以及
q是0至10的整数。
6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中所述化合物由
式III的结构表示：
其中Z1和Z2如权利要求5中所定义。
7.根据权利要求1所述的基于磷酸酯的低聚化合物，其中
所述化合物由式III(f)的结构表示：
其中
Z1和Z2中的每一个独立地是能够结合生物活性部分的反应
性基团；或氢原子，前提条件是Z1和Z2中的至少一个是反应性
基团，其中所述反应性基团是羟基、胺、卤基、含磷基团、亚磷
酰胺、-N＝C＝S、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、C-酰胺、N-酰胺、
硫醇或COOH；
E是第三连接基团或不存在；其中所述第三连接基团是具有
2-50个碳原子的直链烷基；
Y是递送基团；其中所述递送基团是胺、组氨酸、胍、聚胍、
咪唑、聚咪唑或其任何组合；以及
r和r'中的每一个独立地是2至20的整数。
8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物由
式III(a)的结构表示：
其中Z1和Z2如权利要求7中所定义。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的基于磷酸酯的
低聚化合物和至少一种生物活性物质的缀合物。
10.根据权利要求9所述的缀合物，所述缀合物由式IV(d)
的结构表示：
其中
T1和T2中的每一个独立地是生物活性部分或不存在，其中
T1和T2中的至少一个存在；并且其中所述生物活性物质是治疗
活性剂、标记部分、或其组合；
Z1'、Z2'中的每一个分别独立地是Z1和Z2由于结合所述生物
活性基团而形成的衍生物，其中所述Z1和Z2反应性基团是羟基、
胺、卤基、含磷基团、磷酸酯基、亚磷酰胺、C-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·塞格夫，
申请(专利权)人：迪立沃西尔公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL