一种鼻用疫苗组合物液体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种鼻用疫苗组合物液体制剂及其制备方法。所述鼻用疫苗组合物液体制剂包括如下原料组分：（1）0.002～0.2%抗原；（2）0.1～15%油相；（3）70～99.7%水相；和（4）0.1～15%表面活性剂；所述百分比表示各组分在每100mL原料总体积中的克数。所述制备方法包括如下步骤：（1）将油相和表面活性剂混合，再与水相混合，得佐剂；（2）将步骤（1）制得的佐剂与抗原混合均匀，即得。本发明专利技术的鼻用疫苗组合物液体制剂为经鼻黏膜免疫，其制备方法简单，稳定性高，实际应用过程中操作便捷，能大幅提高接种率，具有非常好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种鼻用疫苗组合物液体制剂及其制备方法
本专利技术属于药剂领域，具体涉及一种鼻用疫苗组合物液体制剂及其制备方法。
技术介绍
疫苗是预防和治疗病毒感染类疾病最为经济有效的手段。以流感疫苗为例，在发达国家，如果流感疫苗的抗原和正在流行的流感病毒匹配良好，就能够保护70-90%的健康成人免于出现临床疾病。目前，国内主要的免疫手段仍然是传统的注射接种，但是肌肉注射的给药方式存在诸多缺陷，包括注射接种不便、明显的疼痛感（尤其对于婴幼儿和儿童）、注射可能存在的不安全因素等。口服流感疫苗需克服胃肠道的酸性环境，将敏感的抗原蛋白完整递送至胃肠道黏膜上的微褶细胞（M细胞）。由于胃肠道环境的不适宜及流感抗原蛋白的不稳定性，口服流感疫苗的研究鲜有突破。鼻喷雾流感疫苗的出现改善了肌注免疫因疼痛感造成的患者顺应性差，并且避免了肌肉注射可能引起的血液感染或疾病传播风险。专利文献CN1562364A公开了一种含脂肪乳佐剂的鼻用流感疫苗，制剂制备过程需要经历高速搅拌和纳米对撞过程，即通过高速搅拌，混匀流感全病毒悬液与纳米化脂肪乳悬液；通过纳米对撞，使流感病毒脂肪乳混合液裂解为10-12nm微粒。其制备过程控制难度高，且易导致抗原效价降低。专利文献CN101405027A公开了一种包含流感病毒重构包膜的流感病毒颗粒组合物，而无单独添加的佐剂，用于经鼻免疫；其制备工艺复杂，难以应用于大生产。因此，为了提高免疫接种的便捷性，降低医护人员的人力成本；避免肌肉注射可能引起的血液感染或疾病传播风险，减少此类原因造成的医疗支出，同时提升接种者的依从性，提高目标人群的接种率，降低疾病的发生概率和死亡率，本领域目前迫切需要发展制备过程更简单、效果更好的鼻用疫苗制剂。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有的鼻用疫苗制剂制备繁琐、稳定性差的缺陷，而提供一种鼻用疫苗组合物液体制剂。其适用于不同年龄人群、动物的免疫接种，提高免疫系统的黏膜应答和系统应答，改善接种者顺应性。本专利技术的鼻用疫苗组合物液体制剂，其制备过程不需高压均质或纳米裂解，简化了生产步骤，提高了产品的稳定性。本专利技术提供的技术方案之一是：一种鼻用疫苗组合物液体制剂，其包括如下原料组分：（1）0.002～0.2%抗原；（2）0.1～15%油相；（3）70～99.7%水相；和（4）0.1～15%表面活性剂；所述百分比表示各组分在每100mL原料总体积中的克数。在本专利技术中，如0.1%油相表示在每100mL原料总体积中油相组分的质量为0.1g。较佳地，所述的鼻用疫苗组合物液体制剂包括如下原料组分：（1）0.02～0.1%抗原；（2）0.2～8%油相；（3）85～99.5%水相；和（4）0.2～8%表面活性剂；所述百分比表示各组分在每100mL原料总体积中的克数。更佳地，所述的鼻用疫苗组合物液体制剂包括如下原料组分：（1）0.03～0.1%抗原；（2）0.5～5%油相；（3）90～98%水相；和（4）0.5～5%表面活性剂；所述百分比表示各组分在每100mL原料总体积中的克数。本专利技术中，所述抗原可以为本领域常规所述的各类抗原。从抗原的种类而言，所述抗原可以包括但不局限于流感病毒抗原、SARS病毒抗原、麻疹病毒抗原、人乳头瘤状病毒抗原、乙型肝炎病毒抗原、狂犬病毒抗原以及脊髓灰质炎病毒抗原，更优选流感病毒抗原、乙型肝炎病毒抗原和破伤风病毒抗原中的任一种；所述的流感病毒抗原包括季节性流感病毒抗原和大流行性流感病毒抗原（如流感病毒抗原H1、H2、H3、H5、H7、H9、B亚型以及HA、NA、M1、M2亚单位抗原等）。从抗原的来源而言，所述抗原可以包含一种或多种不同来源，即抗原可源自一种或多种不同的病原体或不同的病原体血清型。从抗原的存在形式和制备方法而言，所述抗原可以为灭活疫苗、减活疫苗、裂解疫苗、DNA疫苗、重组疫苗、亚单位疫苗和多肽蛋白疫苗中的一种或多种。本专利技术中，所述油相为本领域常规所述油相，较佳地，所述油相选自角鲨烯、角鲨烷、中链甘油三酸酯、鱼油、橄榄油和大豆油中的一种或多种，更优选角鲨烯、角鲨烷和中链甘油三酸酯中的一种或多种。本专利技术中，所述水相为本领域常规所述水相，较佳地，所述水相为水，更佳地，所述水相为注射用水。本专利技术中，所述表面活性剂为本领域常规所述表面活性剂，较佳地，所述表面活性剂选自吐温、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（SolutolHS15）、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯（SolutolHS15）和磷脂的混合物，以及吐温与磷脂的混合物中的一种或多种。所述磷脂为本领域常规，优选可药用的天然磷脂或合成磷脂，或磷脂的衍生物，更优选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂和氢化大豆磷脂中的一种或多种。本专利技术中，较佳地，所述的原料组分还包括不超过2%的缓冲剂，更优选0.5～1.5%，所述的百分比表示缓冲剂在每100mL原料总体积中的质量（g）。所述缓冲剂较佳地选自4-羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）、枸橼酸、磷酸盐和醋酸盐中的一种或多种。本专利技术中，较佳地，所述的原料组分还包括不超过0.01%的防腐剂，更优选0.005～0.01%，所述的百分比表示防腐剂在每100mL原料总体积中的质量（g）。所述防腐剂较佳地选自硫柳汞、苯扎氯氨、苯酚、苄索氯铵和2-苯氧乙醇中的一种或多种。本专利技术中，较佳地，所述的原料组分还包括不超过0.2%的等渗调节剂，更优选0.05～0.15%，所述的百分比表示等渗调节剂在每100mL原料总体积中的质量（g）。所述等渗调节剂较佳地选自甘油、氯化钠和葡萄糖中的一种或多种。本专利技术中，所述鼻用疫苗组合物液体制剂的规格可以为本领域常规，较佳地为0.05～0.3ml/剂。本专利技术的鼻用疫苗组合物液体制剂的制备方法同本领域常规，其只需要将油相和表面活性剂混合，搅拌并加入水相，得到带乳光的溶液后加入抗原混匀即可。所述鼻用疫苗组合物液体制剂以液体形式存在，灌装于本领域常规的给药装置（如常规的鼻喷雾装置）中，做鼻喷雾剂备用。较佳地，所述的鼻用疫苗组合物液体制剂的制备方法包括如下步骤：（1）将油相和表面活性剂混合，再与水相混合，得佐剂；（2）将步骤（1）制得的佐剂与抗原混合均匀，即得。其中，所述油相、表面活性剂和水相的用量如前所述。在本专利技术中，在步骤（2）之后较佳地还包括步骤（3）：将步骤（2）所得的混合物过滤后分装，然后低温保存，优选于2～8℃保存。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的鼻用疫苗组合物液体制剂为经鼻黏膜免疫，可同时诱导包括体液免疫和细胞免疫在内的系统免疫应答和黏膜免疫应答；经由呼吸道黏膜入侵人体而引发疾病的病原体在感染部位即时得到有效抵抗；可通过共同黏膜免疫系统引起消化道和生殖道的远端黏膜免疫应答；可使抗原经黏膜特有的褶皱细胞（M细胞）转运至树突状细胞（DC）等抗原提呈细胞（APC），提高APC对抗原的摄取和提呈能力。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1称取角鲨烯1g，中链甘油三酸酯1g，SolutolHS151.5g，蛋黄卵磷脂0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鼻用疫苗组合物液体制剂，其特征在于，其包括如下原料组分：（1）0.002～0.2%抗原；（2）0.1～15%油相；（3）70～99.7%水相；和（4）0.1～15%表面活性剂；所述百分比表示各组分在每100mL原料总体积中的克数。

【技术特征摘要】
1.一种鼻用疫苗组合物液体制剂，其特征在于，其包括如下原料组分：(1)0.03～0.1％抗原；(2)0.5～5％油相；(3)90～98％水相；和(4)0.5～5％表面活性剂；所述百分比表示各组分在每100mL原料总体积中的克数，所述油相选自角鲨烯、角鲨烷和中链甘油三酸酯中的一种或多种；所述表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和磷脂的混合物；所述鼻用疫苗组合物液体制剂平均粒径为20～100nm。2.如权利要求1所述的鼻用疫苗组合物液体制剂，其特征在于，所述抗原选自流感病毒抗原、乙型肝炎病毒抗原和破伤风病毒抗原中的任一种。3.如权利要求1所述的鼻用疫苗组合物液体制剂，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂和氢化大豆磷脂中的一种或多种；所述水相为水。4.如权利要求1所述的鼻用疫苗组合物液体制剂，其特征在于，所述的原料组分还包括不超过2％的缓冲剂，所述的百分比表示缓冲剂在每100mL原料总体积中的毫克数；所述缓冲剂选自4-羟乙基哌嗪乙磺酸、枸橼酸和磷酸盐中的一种或多种。5.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，蔡伟惠，王颖，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31