高度浓缩的低粘度MASP-2抑制性抗体制剂、试剂盒和方法技术

本发明专利技术涉及高度浓缩的低粘度MASP

【技术实现步骤摘要】
高度浓缩的低粘度MASP
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2抑制性抗体制剂、试剂盒和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是国际申请日为2017年8月30日的国际申请PCT/US2017/049415进入中国、申请号为201780051640.7的题为“高度浓缩的低粘度MASP
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2抑制性抗体制剂、试剂盒和方法”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求于2016年8月31日提交的美国临时申请号62/382,156的权益，所述申请由此以其整体通过引用并入。


[0003]本专利技术涉及MASP
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2抑制性抗体的稳定的、高浓度低粘度制剂、包含所述制剂的试剂盒和使用所述制剂和试剂盒用于抑制MASP
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2依赖性补体活化的不良反应的治疗方法。
[0004]关于序列表的声明
[0005]与本申请相关的序列表以文本格式代替纸印本提供并由此通过引用并入说明书中。含有序列表的文本文件的名称是MP_1_0261_US_20170809_ST25.txt。文本文件为17KB；创建于2017年8月9日；且随说明书的申请经EFS
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Web提交。

技术介绍

[0006]基于抗体的疗法通常定期施用并经常需要通过注射的若干mg/kg的给药。用于治疗慢性病况的递送的优选形式是经皮下(SC)注射的高剂量单克隆抗体(若干mg/kg)的门诊施用(Stockwin和Holmes，Expert Opin Biol Ther 3：1133
‑/>1152(2003)；Shire等人，J Pharm Sci 93：1390
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1402(2004))。治疗抗体的高度浓缩的药物制剂是期望的，因为它们允许较小体积施用和/或较少施用，这因此意味着对于患者较低不适。此外，此类较小体积允许将治疗剂量的单克隆抗体包装在单独的单剂量、预填充注射器用于自施用。经预填充注射器或自动注射器技术的SC递送允许家庭施用和药物施用改善的患者依从性。
[0007]然而，开发高蛋白浓度的制剂带来与蛋白的物理和化学稳定性相关的挑战以及制备、存储和递送蛋白制剂难度(参见例如，Wang等人，J of Pharm Sci vol 96(1)：1
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26，(2007))。开发高蛋白浓度制剂的挑战是浓度依赖性的溶液粘度。在给定蛋白浓度下，粘度作为制剂函数变化显著。尤其是，已知单克隆抗体展示出独特且不同的粘度
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浓度概况，其随着单克隆抗体浓度增加显示出溶液粘度的急剧的指数增加(参见例如，Connolly B.D.等人，Biophysical Journal vol 103：69
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78，(2012))。高单克隆抗体浓度的液体制剂的另一个挑战是蛋白的物理稳定性(Alford等人，J.Pharm Sci 97：3005
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3021(2008)；Salinas等人，J Pharm Sci 99：82
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93(2010)；Sukumar等人，Pharm Res 21：1087
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1093(2004))。因此，高浓度下单克隆抗体药物制剂的高粘度连同稳定性降低的可能性可能阻碍其作为适合于皮下和/或静脉内递送的产品的开发。
[0008]补体系统在炎症应答中起作用并且由于组织损伤或微生物感染而被活化。补体活化必须被密切调节以确保选择性靶向入侵微生物并避免自体损伤(Ricklin等人，Nat.Immunol.11：785
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797，2010)。目前，广泛接受的是补体系统可以经三种不同途径来活化：经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径通常通过由结合于外源颗粒(即抗原)的宿
主抗体构成的复合体引发并且通常需要前期暴露于抗原以产生特异性抗体应答。由于经典途径的活化依赖于通过宿主的前期适应性免疫应答，因此经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素和替代途径不依赖于适应性免疫且是先天免疫系统的一部分。
[0009]甘露聚糖结合凝集素相关的丝氨酸蛋白酶
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2(MASP
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2)已显示是凝集素途径(主要补体活化途径之一)的功能所必需的(Vorup
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Jensen等人，J.Immunol 165：2093
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2100，2000；Ambrus等人，J Immunol.170：1374
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1382，2003；Schwaeble等人，PNAS 108：7523
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7528，2011)。重要的是，MASP
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2的抑制似乎不妨碍抗体依赖性经典补体活化途径，其是对于感染的获得性免疫应答的关键组分。如美国专利号9,011,860(归属于Omeros公司)中所述，所述专利通过引用并入，已生成OMS646(靶向人MASP
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2的完全人单克隆抗体)，其以高亲和力结合人MASP
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2并且阻断凝集素途径补体活性，因此可用于治疗多种凝集素补体途径相关的疾病和病症。
[0010]如美国专利号7,919,094、美国专利号8,840,893、美国专利号8,652,477、美国专利号8,951,522、美国专利号9,011,860；美国专利号9,644,035、美国专利申请公开号US2013/0344073、US2013/0266560、US 2015/0166675；US2017/0189525；和共同在审的美国专利申请系列号15/476,154、15/347,434、15/470,647、62/315,857、62/275,025和62/527,926(其各自归属于Omeros Corporation，本申请的受让人，其由此各自通过引用并入)中进一步所述，MASP
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2依赖性补体活化已涉及有助于大量急性和慢性疾病状态的发病机理。因此，存在对于MASP
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2单克隆抗体的稳定的、高浓度、低粘度制剂的需求，所述制剂适合于肠胃外(例如皮下)施用、用于治疗患有MASP
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2补体途径相关的疾病和病症的主体。

技术实现思路

[0011]在一方面，本公开提供适合于肠胃外施用于哺乳动物主体的稳定的药物制剂，其包含：(a)包含具有5.0
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7.0的pH的缓冲系统的水溶液；和(b)以约50mg/mL至约250mg/mL的浓度的特异性结合人MASP
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2的单克隆抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含(i)含有SEQ ID NO：2的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3的重链可变区和(ii)含有SEQ ID NO：3的CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3的轻链可变区，或包含具有与SEQ ID NO：2的至少95％同一性的重链可变区和具有与SE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.适合于肠胃外施用至哺乳动物主体的稳定的药物制剂，其包含：(a)包含具有5.0
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7.0的pH的缓冲系统的水溶液；和(b)以约50mg/mL至约250mg/mL的浓度的特异性结合人MASP
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2的单克隆抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含(i)含有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的重链可变区和(ii)含有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链可变区；其中所述制剂具有2
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50厘泊(cP)的粘度，且其中所述制剂当存储在2℃
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8℃下至少六个月是稳定的。2.权利要求1的药物制剂，其中所述制剂中抗体的浓度为约100mg/mL至约225mg/mL、或约150mg/mL至约200mg/mL、或约175mg/mL至约195...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA德莫普洛斯，KM费尔古森，WJ兰伯特，JS惠塔克，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：