神经调节蛋白抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供了抗神经调节蛋白抗体和在治疗疾病或病症（诸如癌症）中使用该抗体的方法。在一个具体的实施方案中，所述抗神经调节蛋白抗体结合神经调节蛋白1α和神经调节蛋白1β同等型二者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了抗神经调节蛋白抗体和在治疗疾病或病症（诸如癌症）中使用该抗体的方法。在一个具体的实施方案中，所述抗神经调节蛋白抗体结合神经调节蛋白1α和神经调节蛋白1β同等型二者。【专利说明】对相关申请的交叉引用本申请要求2011年8月17日提交的美国临时专利申请61/524，421的优先权，通过提及而将其公开内容完整收入本文。序列表本申请含有序列表，已经以ASCII格式经EFS-WEB提交且通过述及完整收入本文。2012年8月14日创建的所述ASCII拷贝命名为P4727R1W0_ST25.txt，并且大小为64，664个字节。专利
本专利技术提供了神经调节蛋白抗体和在治疗疾病或病症(诸如癌症)中使用该抗体的方法。专利技术背景对于大多数癌症，对化疗的响应较差或化疗后疾病复发是死亡的一个主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)尤其如此，因为化疗用于治疗具有所有阶段的疾病的患者。超过三分之二的患者呈现不可切除的晚期疾病且用前线化疗、放疗或二者的组合治疗。然而，尽管在NSCLC的治疗中攻击性使用化疗，局部晚期和晚期疾病的5年存活率仍然分别为8%和3.5% (Doebele et al)。对化疗的部分响应和化疗后的复发提示肿瘤细胞在它们的药物敏感性方面是异质的。一些肿瘤细胞被给定药剂有效杀死，而其它肿瘤细胞幸免。癌干细胞(CSC)在最近几年成为热烈研究的一个领域，因为它们为现有疗法的失败提供一种可能的解释。数个小组报告了 CSC显示增强的对常规化疗剂和放射治疗的抗性(Bao et al., 2006;Costelloet al.，2000;Dean et al.，2005;Dylla et al.，2008;Matsui et al.，2004;Phillips etal., 2006) o然而，CSC在维持已建立肿瘤的生长中或在化疗后在原发性或远距离部位再启动肿瘤中的作用仍然有待确定。负责化疗后肿瘤再生长的细胞可能根本不是干细胞，而是经由可能反映细胞周期的阶段、基质-生态位相互作用、或促存活信号的水平的其它特性实现抗性的细胞。这些细胞称作“肿瘤再启动细胞”或TRIC。美国专利公开文本20110229493。表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂频繁用于治疗NSCLC患者且显示出有效治疗其肿瘤包含EGFR激活性突变的大多数患者。已经显示了经由过表达或激活突变的EGFR信号传导脱调节(deregulation)是肺腺癌中的一个相对频繁事件(综述见Dahabreh etal.，2010)。EGFR是ErbB或HER酪氨酸激酶家族的原型成员，该家族包括EGFR(HERl)、HER2、HER3和HER4。最近的证据显示了其它HER家族成员也可能在NSCLC中发挥作用。然而，它们对疾病的贡献是不太充分表征的，并且大多数研究聚焦于其激活EGFR信号传导的能力(Ding et al., 2008; Johnson and Janne, 2006; Kuyama et al., 2008; Zhou etal.，2006)。神经调节蛋白1 (NRGl)，也称作调蛋白1，是HER3和HER4受体的一种配体。神经调节蛋白家族有4种已知的成员，即NRG1、NRG2、NRG3、和NRG4 (FalIs2003;Hirsch and Wu2007)。NRGl转录物经历广泛的可变剪接，生成至少15种不同同等型。所有活性同等型共享对于活性必需且足够的EGF样域(Holmesl992, Yardenl991)。已经显示了 NRGl自分泌信号传导调节肺上皮细胞增殖，并且在人肺发育中发挥作用(Patel et al.，2000)，而且牵涉NSCLC对EGFR抑制剂的不敏感性(Zhou etal., 2006)。专利技术概述本专利技术提供抗神经调节蛋白I (抗NRG1)抗体及使用它们的方法。本专利技术的一个方面提供一种分离的抗NRGl抗体，其结合神经调节蛋白I α和神经调节蛋白1β。在一个实施方案中，所述抗NRGl抗体结合神经调节蛋白I β的EGF域和神经调节蛋白Ia的EGF域。在一个实施方案中,所述抗NRGl抗体结合神经调节蛋白I β的EGF域的亲和力比它结合神经调节蛋白Ia的EGF域的亲和力大。在具体的实施方案中，所述抗NRGl抗体结合神经调节蛋白I β的EGF域的亲和力比它结合神经调节蛋白I α的EGF域的亲和力大20倍，50倍，100倍,200倍,500倍，1000倍。在一个实施方案中，所述抗NRGl抗体以IOnM或更少的kD结合神经调节蛋白1β的EGF域且以IOnM或更少的kD结合神经调节蛋白I α的EGF域。在具体的实施方案中，所述抗NRGl抗体以IOnM或更少，InM或更少，lxlO'M或更少，1χ10-2ηΜ或更少，或1χ10-3ηΜ或更少的kD结合神经调节蛋白I β的EGF域。在一个实施方案中,所述抗NRGl抗体的亲和力是通过表面等离振子共振测定法测量的。本专利技术的一个方面提供一种分离的抗NRGl抗体，其结合神经调节蛋白I β表位，其中该神经调节蛋白I β表位包含SEQ ID NO:4氨基酸1_37的氨基酸序列或SEQ ID NO:4氨基酸38-64的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述神经调节蛋白I β表位包含氨基酸序列SEQ ID Ν0:4。在一个实 施方案中，所述抗NRGl抗体进一步结合神经调节蛋白Ia表位，其中该神经调节蛋白Ia表位包含SEQ ID NO:3氨基酸1_36的氨基酸序列或SEQ IDNO:3氨基酸37-58的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述神经调节蛋白Ia表位包含氨基酸序列SEQ ID NO:3ο在某些实施方案中，所述抗NRGl抗体为单克隆抗体。在某些实施方案中，所述抗NRGl抗体为人抗体，人源化抗体，或嵌合抗体。在某些实施方案中，所述抗NRGl抗体为结合神经调节蛋白Ia和神经调节蛋白1β的抗体片段。本专利技术的另一个方面提供一种分离的抗NRGl抗体，其包含:(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的HVR-H1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的HVR-H2，和(c)包含氨基酸序列 SEQ ID NO:7 的 HVR-H3。本专利技术的另一个方面提供一种分离的抗NRGl抗体，其包含:(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的HVR-Ll，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的HVR-L2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的HVR-L3。在一个实施方案中，所述抗NRGl进一步包含:(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的HVR-Ll，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的HVR-L2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的HVR-L3。本专利技术的另一个方面提供一种分离的抗NRGl抗体，其包含:(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:76的HVR-H1，(b)包 含氨基酸序列SEQ ID NO:29的HVR-H2，和(c)包含氨基酸序列 SEQ ID NO:43 的 HVR-H3。本专利技术的另一个方面提供一种分离的抗NRGl抗体，其包含:(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的HVR-Ll, (b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的HVR-L2，和(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的抗NRG1抗体，其结合神经调节蛋白1α和神经调节蛋白1β。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E杰克逊，G谢弗，Y吴，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH