嘧啶化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及作为伴侣蛋白的热休克蛋白90家族的抑制剂的2‑氨基‑4‑芳基嘧啶和2‑氨基‑4‑芳基三嗪化合物。本发明专利技术的特征还在于包括本发明专利技术的化合物和组合物的药物组合物和试剂盒。本发明专利技术进一步涉及这些化合物和组合物在治疗受试者的障碍中的医学用途。例如，该障碍是神经退行性疾病。

Pyrimidine compounds and methods of their use

The present invention relates to as 2 amino chaperone protein inhibitor of heat shock protein 90 family 4 aryl pyrimidine and 2 amino 4 aryl three triazine compounds. The invention also features pharmaceutical compositions and kits comprising the compounds and compositions of the present invention. The present invention further relates to the medical use of these compounds and compositions in the treatment of subjects. The disorder, for example, is a neurodegenerative disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶化合物及其使用方法关于联邦资助研究的声明本专利技术是由国立卫生研究院授予的在授权号STTR1R41G042205-01下的政府支持所完成的。政府在本专利技术中享有一定的权利。专利
一般而言，本专利技术涉及热休克蛋白90(Hsp90)的基于嘧啶的小分子抑制剂及其药物组合物。本专利技术还涉及治疗患有神经退行性疾病的受试者的方法。专利技术背景Hsp90蛋白与稳定蛋白质构象、保持许多细胞信号蛋白的功能和ATP酶活性有关。Hsp90活性还是参与肿瘤进展的癌蛋白的正确折叠、稳定化、活化和定位所必需的。N-末端ATP结合结构域负责该蛋白质的ATP酶活性：这种腺嘌呤核苷酸结合口袋在从细菌到哺乳动物的所有Hsp90蛋白中高度保守，但不存在于其他分子伴侣中。Hsp90蛋白已经作为癌症治疗中的重要靶标出现，因为许多Hsp90客户蛋白本身被鉴定为癌症治疗的靶标。与癌症相关的示例性Hsp90客户蛋白包括HER2(乳腺癌)、Raf-1/突变体BRAF(黑色素瘤)、突变型EGFR(非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤)、c-Kit(GIST)、c-Met(胃癌、肺癌、成胶质细胞瘤)、HIF-1α(肾癌)、Zap70(慢性淋巴细胞白血病)、Bcr-Abl(慢性骨髓性白血病)、mBcr-Abl(慢性骨髓性白血病)、Flt-3(急性髓细胞性白血病)、IGF-1R/Akt(骨髓瘤)、NMP-ALK(淋巴瘤)和Akt(小细胞肺癌)。突变的Hsp90客户的超表达或其客户(例如HER2)的扩增导致肿瘤细胞对Hsp90分子伴侣功能的依赖性增加。因此，Hsp90提供了用于治疗不同类别的肿瘤的强制性靶标。Hsp90的水平升高也涉及神经退行性障碍，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病、和tau蛋白病变。tau蛋白病变是以tau蛋白异常为特征的神经退行性疾病，其然后导致过度磷酸化和聚集的tau蛋白的积累。已经提出阿尔茨海默病中的过度磷酸化的tau是由激酶，特别是cdk5和GSKβ3的异常激活引起的致病过程。研究已经表明Hsp90使p35这一cdk5的活化剂稳定化，从而导致了增加的tau磷酸化。还已经表明，Hsp90抑制激活了热休克因子1(HSF1)，这反过来又增加了Hsp70的表达。Hsp70的增加表达促进了tau溶解度和结合到微管上，抑制了Aβ肽聚集，并且增强了Aβ肽降解。Hsp90也已经成为用于治疗病毒、真菌和细菌感染的靶标。例如，Hsp90抑制剂(格尔德霉素)已显示延缓细胞培养物中流感病毒的生长。依赖于Hsp90依赖性过程的其他病毒包括属于以下科的那些病毒：疱疹病毒科(例如，单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、疱疹病毒-5、卡波西氏肉瘤相关的疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒或埃-巴二氏病毒)、多瘤病毒科(例如，SV40)、痘病毒科(例如，痘苗病毒)、呼肠弧病毒科(例如，轮状病毒)、双RNA病毒科(例如，感染性囊病病毒)、小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒、鼻病毒或柯萨奇病毒)、黄病毒科(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)、沙粒病毒科(例如，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)、戊型肝炎病毒科(例如，戊型肝炎病毒)、弹状病毒科(例如，水泡性口炎病毒)、副伤寒病毒科(例如，人副流感病毒2、人副流感病毒3、SV5、SV41、麻疹病毒或仙台病毒)、布尼亚病毒科(例如，拉克罗斯病毒)、正甲型病毒科(例如，甲型流感病毒)、丝状病毒科(例如，埃博拉病毒)、逆转录病毒科(例如，HTLV1或HIV1)、和嗜肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)。Hsp90抑制剂也已经用于治疗在体内的真菌感染性疾病，例如，白色念珠菌、烟曲霉或肺囊虫的治疗。此外，Hsp90抑制剂还可用于治疗细菌感染，例如，分枝杆菌病、炭疽或细菌性肺炎。鉴于上述，Hsp90的抑制剂代表用于治疗疾病，例如，癌症、神经退行性疾病、和感染性疾病的有益治疗剂。专利技术概述一方面，本专利技术的特征在于一种根据式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z1是-OR7、-N(R10)R7、-SR7、或-C(R10)(R11)R7；Z2是-N＝或-C(R3)＝；每个R1和R2独立地是H或任选取代的C1-3烷基(例如，C1-3酰基)；R3是H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或任选取代的氨基，并且R4是卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6硫代烷氧基、或任选取代的C6-10芳基，或者R3和R4与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五或六元环，该五或六元环任选地包括1至3个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：氮、氧和硫，其中该氮任选地被R9取代；每个R5和R6独立地是H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷氧基、卤素或CN；R7是任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基，并且R8是H；或者R7和R8与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元、六元或七元环，该五元、六元或七元环任选地包括一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；R9是H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基；R10是H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基，并且R11是H、任选取代的C1-3烷基，或者R10和R11结合以形成＝O或＝S；并且Rm是H、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基(例如，C1-4酰基)、或任选取代的C1-3烷氧基。在式(I)的特定实施例中，Rm是H(例如，式(I)的化合物具有以下结构：或其药学上可接受的盐)。在式(I)的某些实施例中，当Z2是CR3，每个R1和R2是H，R3是H，R4是甲基或卤素(例如，氯)，并且每个R5和R6是卤素(例如，氯)时，Z1不是甲氧基。在式(I)的某些实施例中，当Z2是CR3，R3是H，R4是甲基或卤素(例如，氯)，每个R5和R6是卤素(例如，氯)时，Z2不是未经取代的C1-3烷氧基。在式(I)的特定实施例中，当Z2是N，R3是H，R4是任选取代的C1-6硫代烷氧基，并且每个R5和R6是卤素(例如，氯)时，Z1不是氰基甲氧基或氨基甲氧基。在式(I)的其他实施例中，当Z2是N，R3是H，每个R5和R6是卤素(例如，氯)，R4是经取代的C1-6硫代烷氧基时，Z1不是氰基甲氧基或氨基甲氧基。在式(I)的一些实施例中，当Z2是N，R3是H，R4是任选取代的C1-6硫代烷氧基时，Z1不是氰基甲氧基或氨基甲氧基。在式(I)的某些实施例中，当Z2是N，R3是H，R4是经取代的C1-6硫代烷氧基时，Z1不是氰基甲氧基或氨基甲氧基。在式(I)的进一步的实施例中，当Z2是N，R3是H，R4是经取代的C1-6硫代烷氧基时，Z1不是经取代的C1烷氧基。在式(I)的具体实施例中，当Z2是N，R3是H，R4是经取代的C1-6硫代烷氧基时，Z1是-OR7、-N(R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 US 62/0121521.一种根据式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z1是-OR7、-N(R10)R7、-SR7、或-C(R10)(R11)R7；Z2是-C(R3)＝或-N＝；每个R1和R2独立地是H、任选取代的C1-3酰基、或任选取代的C1-3烷基；R3和R4与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元或六元环，该五元或六元环任选地包括一至三个选自由硫、氧、和氮组成的组的杂原子，其中所述氮任选地被R9取代，或者R3是H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或任选取代的氨，并且R4是卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、任选取代的氨、任选取代的C1-6硫代烷氧基、或任选取代的C6-10芳基；R5是卤素、H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或CN；R6是卤素、H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或CN；R7和R8与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元、六元或七元环，该五元、六元或七元环任选地包括一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R7是任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基，并且R8是H；R9是H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基；R10是H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基，并且R11是H、任选取代的C1-3烷基，或者R10和R11结合以形成＝O或＝S；并且Rm是H、卤素、氰基、任选取代的C1-4酰基、任选取代的C1-4烷基、或任选取代的C1-3烷氧基；其中，当Z2是CR3，每个R1和R2是H，R3是H，R4是甲基或氯，并且每个R5和R6是氯时，Z1不是甲氧基；当Z2是N，每个R5和R6是氯，R3是H，R4是经取代的C1-6硫代烷氧基时，Z1不是氰基甲氧基或氨基甲氧基；当Z2是CR3，每个R5和R6是氯，R3是H，并且R4是卤素时，Z1不是2-氨基-2-氧代乙氧基、2-(N,N-二乙氨基)乙氧基、甲氧基、或苄氧基；当R5是氯，R6是溴，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时：R7不是甲基、乙基、正丙基、2-(N-吡唑基)乙基、2-(N-咪唑基)乙基、3-羟丙基、氰甲基、2-氯乙基、2-羟乙基、2-氧代丙基、2-(N,N-二甲氨基)乙基、二氟甲基或2-(叔丁氨基)乙基；当每个R5和R6是溴，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基、2-(N-咪唑基)乙基、甲氧基甲基、2-(N-吡唑基)乙基、2-(3-甲基吡唑-1-基)乙基、2-吡啶基-甲基、1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基-甲基、2-嘧啶基甲基、咪唑-2-基-甲基、5-甲基-异噁唑-3-基-甲基、4-甲基-咪唑-5-基-甲基、或3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基-甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，R7和R8结合以形成-CH2-CH2-，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R9不是乙氧基羰基、环丁基氨基羰基、或环丁二烯基氨基羰基；当R5是甲氧基，R6是甲基，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当R5是氯，R6是乙基，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIb)或(IIc)的基团时，R7不是甲基或2-(N,N-二乙基氨基)乙基；当R7是甲基，R5是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIIa)的基团时，R6不是溴；当R5是氯，R6是甲氧基，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIIb)的基团时：R1和R2都不是2-(N,N-二乙基氨基)乙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVa)的基团时：R7不是3-(N-吗啉基)丙基、苄基、1-乙基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基、或3-(N,N-二乙基氨基)丙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVb)的基团时：R7不是2-甲氧基乙基或苄基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVc)的基团时：R7不是2-(N,N-二乙基氨基)乙基或3-(N,N-二甲基氨基)丙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVd)的基团时：R7不是2-(吡咯烷-1-基)乙基或2-羟基乙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVe)或(IVf)的基团时：R7不是苄基；当R5是氯，R6是溴，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、或(IVk)的基团时：R7不是甲基；当R6是甲基时，每个R1和R2是H；并且当R3是H，Z1是-OR7，并且每个R5和R6是氯时，R7不是甲基。2.如权利要求1所述的化合物，其中Rm是H。3.一种根据式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2独立地是H或任选取代的C1-3烷基；R3和R4与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元或六元环，该五元或六元环任选地包括一至三个选自由硫、氧和氮组成的组的杂原子，其中所述氮任选地被R9取代，或者R3是H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或任选取代的氨基，并且R4是卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6硫代烷基、或任选取代的C6-10芳基；R5是卤素、H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或CN；R6是卤素、H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或CN；R7和R8与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元、六元或七元环，该五元、六元或七元环任选地包括一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；或者R7是任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基，并且R8是H；R9是H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基；Z1是-OR7、-N(R10)R7、-SR7、或-C(R10)(R11)R7；并且R10是H、任选取代的C1-3酰基、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-3烷环烷基、任选取代的C1-3烷杂环基、或任选取代的C1-3烷芳基，并且R11是H、任选取代的C1-3烷基，或者R10和R11结合以形成＝O或＝S；其中，当每个R1和R2是H，R3是H，R4是甲基或氯，并且每个R5和R6是氯时，Z1不是甲氧基；当每个R5和R6是氯，R3是H，和R4是卤素时，Z1不是2-氨基-2-氧代乙氧基、2-(N,N-二乙氨基)乙氧基、甲氧基、或苄氧基；当R5是氯，R6是溴，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时：R7不是甲基、乙基、正丙基、2-(N-吡唑基)乙基、2-(N-咪唑基)乙基、3-羟丙基、氰甲基、2-氯乙基、2-羟乙基、2-氧代丙基、2-(N,N-二甲氨基)乙基、二氟甲基或2-(叔丁氨基)乙基；当每个R5和R6是溴，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基、2-(N-咪唑基)乙基、甲氧基甲基、2-(N-吡唑基)乙基、2-(3-甲基吡唑-1-基)乙基、2-吡啶基-甲基、1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基-甲基、2-嘧啶基甲基、咪唑-2-基-甲基、5-甲基-异噁唑-3-基-甲基、4-甲基-咪唑-5-基-甲基、或3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基-甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，R7和R8结合以形成-CH2-CH2-，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R9不是乙氧基羰基、环丁基氨基羰基、或环丁二烯基氨基羰基；当R5是甲氧基，R6是甲基，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当R5是氯，R6是乙基，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIa)的基团时，R7不是甲基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIb)或(IIc)的基团时，R7不是甲基或2-(N,N-二乙基氨基)乙基；当R7是甲基，R5是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIIa)的基团时，R6不是溴；当R5是氯，R6是甲氧基，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IIIb)的基团时：R1和R2都不是2-(N,N-二乙基氨基)乙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVa)的基团时：R7不是3-(N-吗啉基)丙基、苄基、1-乙基-吡咯烷-3-基、1-甲基-哌啶-4-基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基、或3-(N,N-二乙基氨基)丙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVb)的基团时：R7不是2-甲氧基乙基或苄基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVc)的基团时：R7不是2-(N,N-二乙基氨基)乙基或3-(N,N-二甲基氨基)丙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVd)的基团时：R7不是2-(吡咯烷-1-基)乙基或2-羟基乙基；当每个R5和R6是氯，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVe)或(IVf)的基团时：R7不是苄基；当R5是氯，R6是溴，Z1是-OR7，并且R3和R4结合以形成根据式(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、或(IVk)的基团时：R7不是甲基；当R6是甲基时，每个R1和R2是H；并且当R3是H，Z1是-OR7，并且每个R5和R6是氯时，R7不是甲基。4.一种根据式(Ib)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个R1和R2独立地是H或任选取代的C1-3烷基；R3和R4与各自附接的原子一起连接以形成任选取代的五元或六元环，该五元或六元环任选地包括一个氮、一个硫、或一个氧，其中该氮任选地被R9取代，或者R3是H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或任选取代的氨，并且R4是卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-3烷氧基、任选取代的氨、任选取代的C1-6硫代烷氧基、或任选取代的C6-10芳基；R5是卤素、H、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3烷氧基、或CN；R6是卤素、H、任选取代的C1-3烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：GD库尼，MA格利斯曼，KJ霍格茨，SL马蒂厄，YY佩雷拉，V达门西，H卢西奇，
申请(专利权)人：尤马治疗公司，布里格姆妇女医院，
类型：发明
国别省市：美国,US