作为BACE抑制剂的四氢吡咯并[3,4-D][1,3]噻嗪衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式I的化合物∶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BACE抑制剂的四氢吡咯并[3,4-D][1,3]噻嗪衍生物本专利技术涉及新的结晶的BACE抑制剂、含有所述结晶的BACE抑制剂的药物组合物、使用所述结晶的BACE抑制剂来治疗生理失调的方法以及用于合成它的中间体和方法。本专利技术涉及阿尔茨海默氏病及其它与淀粉样β(Abeta)肽、淀粉样前体蛋白(APP)的神经毒性和高度聚集肽片段有关的疾病和病症的领域。阿尔茨海默氏病是在世界范围内影响数百万患者的破坏性的神经变性病症。由于目前批准的上市药剂对于患者只有暂时的症状性益处，所以，在阿尔茨海默氏病的治疗方面，还存在显著的未满足的需要。阿尔茨海默氏病的特点在于：在脑中形成、聚集和沉积Abeta。在小鼠模型中，已经证明，完全或部分抑制β-分泌酶(β位点淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE)，对于斑块相关和斑块依赖性病变具有显著的效果，这说明，即使少量降低Abeta肽水平，也可以导致斑块负荷以及突触缺陷的长期明显减少，由此提供显著的治疗益处，尤其是治疗阿尔茨海默氏病。美国专利US8,158,620公开了具有BACE抑制活性的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，并且进一步公开了作为Aβ肽所引起的神经变性疾病的有效治疗剂，例如，阿尔海默氏类型的痴呆。另外，J.Neuroscience，31(46)，16507-16516页(2011)公开了(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺，它是口服给予的CNS活性的BACE抑制剂。需要BACE抑制剂的结晶形式使得药学制剂容易制备，并提供稳定性提高的药物组合物。相应地，本专利技术提供了式I的化合物∶式I它是晶体。本专利技术还提供了治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本专利技术进一步提供了防止患者的轻微认知损害发展成为阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本专利技术还提供了抑制患者的BACE的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本专利技术还提供了抑制BACE介导的淀粉样前体蛋白断裂的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。本专利技术进一步提供了抑制Abeta肽产生的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的晶体形式的式I化合物。此外，本专利技术提供了用于治疗的晶体形式的式I化合物，尤其是用于治疗阿尔茨海默氏病，或用于防止轻微的认知损害发展成为阿尔茨海默氏病。再此外，本专利技术提供了晶体形式的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病，或用于防止轻微的认知损害发展成为阿尔茨海默氏病。本专利技术进一步提供了含有晶体形式的式I化合物以及一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本专利技术还包括合成晶体形式的式I化合物的新的中间体和方法。轻微认知损害定义为：基于临床表现和表现为轻度认知损害的患者随时间推移向阿尔茨海默氏痴呆的进展，与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在的有前驱症状的阶段(Morris等人，Arch.Neurol.,58,397-405(2001);Petersen等人，Arch.Neurol.,56,303-308(1999))。术语“防止轻微认知损害发展成为阿尔茨海默氏病”包括减缓、阻滞或逆转患者的轻微认知损害向阿尔茨海默氏病的发展。本文使用的术语“治疗”包括限制、减缓、终止或逆转所存在的症状或病症的进展或严重程度。本文使用的术语“患者”是指人。术语“抑制Abeta肽的产生”是指降低患者的体内Abeta肽的水平。本文使用的术语“有效量”是指本专利技术化合物或其可药用盐的数量或剂量，当给予患者单或多剂量时，这种数量或剂量能够为诊断或治疗中的患者提供预期效果。作为本领域技术人员，诊断医生通过利用已知的技术，并且观察在类似情况下所获得的结果，可以容易地确定有效量。在确定患者的有效量的过程中，诊断医生会考虑大量因素，包括但不限于∶患者的种类；它的体量、年龄和常规健康情况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的复杂度或严重程度；个体患者的响应；给予的具体化合物；给药模式；给予的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；使用的伴随药物；及其它相关的情况。本专利技术的化合物通常在很宽的剂量范围内是有效的。例如，日剂量通常在大约0.01至大约20mg/kg体重范围内。在有些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是更合适的，而在其它情况下，在副作用可接受的条件下，可以使用更大的剂量，因此，上述剂量范围不是打算以任何方式限制本专利技术的范围。优选，将本专利技术的化合物配制为药物组合物，通过能够使化合物生物可利用的任何途径给予，包括口服、透皮和肠胃外途径。最优选，口服或透皮给予这样的组合物，尤其优选口服。这样的药物组合物和其制备方法在本领域为大家所熟知(参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,Editor,21stEdition,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。晶体形式的式I化合物尤其在本专利技术的治疗方法中是有效的，但优选某些形式。下列段落描述这种形式。可以理解，这些优选形式适用于本专利技术的治疗方法和新的化合物两者。N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式1；N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式2；N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式2，其特点在于：在X射线衍射谱中，在11.8°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自18.6°、19.3°和26.7°的峰；衍射角的容许误差为0.2度；N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式3；和N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式3，其特点在于：在X射线衍射谱中，在15.7°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自18.1°、27.0°和19.7°的峰；衍射角的容许误差为0.2度，是优选的。特别优选N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式2。尤其优选N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物∶

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.15 EP 14382347.41.下式的化合物∶它是晶体。2.按照权利要求1的晶体化合物，它是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式2。3.按照权利要求1或权利要求2的任何一个权利要求的晶体化合物，其特点在于：在X射线衍射谱中在11.8°的衍射角2θ处具有实质的峰，以及具有一个或多个选自18.6°、19.3°和26.7°的峰；衍射角的容许误差为0.2度。4.按照权利要求1的晶体化合物，它是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式1。5.按照权利要求1的晶体化合物，它是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA科亚茨，PG罗萨达，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US