本发明专利技术公开了一种适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，包括制备、后处理步骤，具体包括：以四乙酰为原料，加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂，加热至45～100℃回流，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应，浓缩回收醇溶剂，浓缩至四乙酰体积重量比的1~3倍；反应后处理液进行淬灭还原剂，静置、除杂、结晶、过滤和/或干燥得到目标物。本发明专利技术在已成熟工业化路线基础上，将合成反应从三个减少为两个，采用一步法工艺，无需分离纯化中间体，从而将合成工艺中的三个合成步骤变为一个步骤，一步合成且所得天麻素无需精制就能得到符合国家药品标准的高纯度天麻素。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种适于工业化生产天麻素的高效高收 率制备方法。
技术介绍
天麻素是一种天然化合物，是中药天麻的有效成分。天麻素具有镇静、催眠、抗惊 厥等多种生理活性，临床上主要用于治疗眩晕、头痛、耳聋、耳鸣和神经衰弱等。 得到天麻素的方法有提取和合成两种。天麻素合成则源于20世纪七十年代末，周 俊等人从中药天麻中分离得到一个新化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基_β -D-吡喃葡 萄糖甙，药理学研究表明此化合物具有镇静、安眠作用，认为是中药天麻的有效成分，命名 为天麻素。在1980年前后，周俊等人完成了天麻素全合成路线的设计并以该路线完成了天 麻素的化学合成(路线见图一)。而后随着国家药品标准对原料药天麻素质量的提高，在该 合成路线基础上，经过不断的研究和改进增加了一个合成步骤，形成了如今成熟工业化的 天麻素全合成路线(见图二)。现如今，以该成熟工业化合成路线进行天麻素的生产，无论从 原料的来源还是从生产的成本考虑都比提取法更具优势。而基于该合成路线的天麻素合成 方法的改进，也已经有许多文献资料和一些相关专利，这些改进基本都是从四乙酰(化合物 IID到天麻素(化合物VD的合成方法的改进（以下简称"天麻素半合成方法的改进")。 最早的改进是在1980年《天麻的化学研究II .天麻苷及其类似物的合成》（周俊 等：化学学报38 (2):162~165,1980)中提出的。而后在1984年，《天麻素合成方法的改 进》（庞其捷等：医药工业3:3~4, 1984)又提出了改进方法，将还原四乙酰的方法由低温 条件下硼氢化钾还原改为Raney镍催化加氢。而专利技术专利《天麻素合成方法》（公布号：CN 102516329 A公布日：2012. 06. 27专利技术人：江正祥、王千里等）提供了一种天麻素的全合 成方法(合成路线未发生改变)。该全合成方法中的从四乙酰到天麻素的合成方法为：使用 Raney镍或钯炭为催化剂，以无水乙醇作为吸氢溶剂，在四乙酰中通氢气加压氢化得到乙酰 天麻素，过滤，在含有乙酰天麻素的滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基反应、减压浓缩得天 麻素，重结晶得到纯天麻素。目前这些天麻素半合成方法的改进，主要都是还原四乙酰方法 的改进，而这些改进使用的都是催化加氢还原四乙酰的方法，使用了 Raney镍或钯炭作为 催化剂，改进了催化加氢的方法。但是以Raney镍或钯炭为催化剂催化加氢，以工业生产的 大批量投料来说存在很多缺点：1、催化剂价格昂贵且购买储存等操作麻烦，催化剂的回收 和重复利用也是一件极为复杂的事情，为工业化连续生产带来困难，对周围环境造成污染 隐患；2、催化加氢对反应罐以及生产现场均有特殊要求，对于安全生产提出更高要求，无形 中提高生产管理成本。另外，目前的天麻素半合成方法都需要经过精制工序才可以得到高 纯度的天麻素，以四乙酰到精制计算收率，其收率为92%~96%。 而专利技术专利《一种化学合成天麻素的方法》（公布号：CN 102977161 A)和《一种适 合于产业化的天麻素化学合成方法》（公布号：CN 103275146 A)则提供了不同的全合成方 法，该全合成方法使用五乙酰葡萄糖代替四乙酰葡萄糖作为糖基给体，形成了新的天麻素 全合成路线：【主权项】1. ，其特征在于包括制备、后处理 步骤，具体包括： A、 制备：以四乙酰为原料，加入体积重量比50倍量的醇溶剂，加热至45~100°C回流， 加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应，浓缩回收醇 溶剂，浓缩至四乙酰体积重量比的广3倍； B、 后处理： 方法一：向A步骤制备得到的浓缩液中加入醇溶剂，降至(T30°C，淬灭该醇溶液体系中 的还原剂，使体系的pH彡10, (T30°C下静置l~12h，除去从醇溶液中析出的固体，浓缩醇溶 液至析出天麻素，停止浓缩，(T30°C下静置结晶l~12h，过滤和/或干燥得到目标物天麻素； 方法二：将A步骤制备得到的浓缩液继续浓缩至固体状，加入固液体积比1~10倍的水 溶解,淬灭该水溶液体系中的还原剂,使调节体系的pH < 10,浓缩水溶液至固体状，加入固 液体积比1~20倍的醇溶剂溶解，(T30°C下静置l~12h，除去从醇溶液中析出的固体，浓缩醇 溶液至析出天麻素，停止浓缩，(T30°C下静置结晶l~12h，过滤和/或干燥得到目标物天麻 素。2. 根据权利要求1所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于 所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇中的一种或几种。3. 根据权利要求1或2所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征 在于所述的醇溶剂为甲醇。4. 根据权利要求1所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于 A步骤中所述的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。5. 根据权利要求1或4所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征 在于所述的还原剂为硼氢化钾。6. 根据权利要求1所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于 A步骤中所述的显色剂为稀盐酸和2, 4-二硝基苯肼试剂。7. 根据权利要求1所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于 B步骤中所述的淬灭是用酸进行淬灭。8. 根据权利要求7所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于 所述的酸为无机酸。9. 根据权利要求8所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于 所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸中的一种，酸的浓度为5~30%。10. 根据权利要求8所述的适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在 于所述的酸的浓度为KT25%。【专利摘要】本专利技术公开了，包括制备、后处理步骤，具体包括：以四乙酰为原料，加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂，加热至45～100℃回流，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应，浓缩回收醇溶剂，浓缩至四乙酰体积重量比的1~3倍；反应后处理液进行淬灭还原剂，静置、除杂、结晶、过滤和/或干燥得到目标物。本专利技术在已成熟工业化路线基础上，将合成反应从三个减少为两个，采用一步法工艺，无需分离纯化中间体，从而将合成工艺中的三个合成步骤变为一个步骤，一步合成且所得天麻素无需精制就能得到符合国家药品标准的高纯度天麻素。【IPC分类】C07H1-00, C07H15-203【公开号】CN104744529【申请号】CN201410236870【专利技术人】谢波, 孙刚, 张红峰, 海龙宇, 谢科 【申请人】昆明制药集团股份有限公司【公开日】2015年7月1日【申请日】2014年5月30日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种适于工业化生产天麻素的高效高收率制备方法，其特征在于包括制备、后处理步骤，具体包括：A、制备：以四乙酰为原料，加入体积重量比2~50倍量的醇溶剂，加热至45~100℃回流，加入还原剂进行还原反应，搅拌，至反应液滴加显色剂不显红色，即停止反应，浓缩回收醇溶剂，浓缩至四乙酰体积重量比的1~3倍；B、后处理：方法一：向A步骤制备得到的浓缩液中加入醇溶剂，降至0~30℃，淬灭该醇溶液体系中的还原剂，使体系的pH≤10，0~30℃下静置1~12h，除去从醇溶液中析出的固体，浓缩醇溶液至析出天麻素，停止浓缩，0~30℃下静置结晶1~12h，过滤和/或干燥得到目标物天麻素；方法二：将A步骤制备得到的浓缩液继续浓缩至固体状，加入固液体积比1~10倍的水溶解，淬灭该水溶液体系中的还原剂，使调节体系的pH≤10，浓缩水溶液至固体状，加入固液体积比1~20倍的醇溶剂溶解，0~30℃下静置1~12h，除去从醇溶液中析出的固体，浓缩醇溶液至析出天麻素，停止浓缩，0~30℃下静置结晶1~12h，过滤和/或干燥得到目标物天麻素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谢波，孙刚，张红峰，海龙宇，谢科，
申请(专利权)人：昆明制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53
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