天麻素类药物及其组合物和用途制造技术

天麻素类药物及其组合物和用途。本发明专利技术涉及天麻素类衍生物及其制备方法和用途，该天麻素类衍生物具有较好的存储稳定性等，适用于制备对增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠、镇痛、阿尔茨海默综合症等的治疗或预防的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
天麻素类药物及其组合物和用途
本专利技术涉及医药
，具体地说是提供具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛、镇静、安眠和镇痛等作用的天麻素类衍生物及其组合物以及其制备和用途。
技术介绍
乙酰天麻素具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛、镇静、安眠和镇痛等作用等作用。目前公开的文献仅报道了乙酰天麻素[C21H26O11，分子量：454.15，CAS:64291-41-4]，制剂、药理与临床等，如文献：用于镇静、安眠及神经性头痛的乙酰天麻素口腔崩解片及制备方法，CN200410039846.2；乙酰天麻素在制备防治血管性痴呆和阿尔茨海默症药物中的应用，CN201010127264.5；乙酰天麻素滴丸及其制备方法CN03143336.7等，但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本专利技术的乙酰天麻素结晶水合物[C21H26O11·nH2O，其中n=0.5]及其组合物以及其制备方法和用途。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是具有增加脑血流量并缓解脑血管痉挛的、镇静、安眠和镇痛等等作用的天麻素类衍生物，即乙酰天麻素结晶水合物及其组合物以及其制备和用途。乙酰天麻素结晶水合物分子式为C21H26O11·nH2O，其中，n=0.5，卡尔费休法测定水分的范围约为1.5～2.3%。本专利技术获得的新药用化合物为含有结晶水的乙酰天麻素结晶水合物，令人惊奇的是，含有结晶水的乙酰天麻素水合物引湿性远低于乙酰天麻素无水物，含有结晶水的乙酰天麻素水合物比乙酰天麻素无水物更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而结晶性的水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。再者，结晶固体具有高于无定形形式的化学稳定性和物理稳定性，它们还可表现为提高的吸湿性、本体性能和或流动性。特征性的，本专利技术的新结晶水合物的热分析(TG-DTA等)图谱可以看出失重平台具有强烈的对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物[C21H26O11·0.5H2O]，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。新的药用化合物或新的晶体的药物上的化合物的发现提供了新的机会一便提高药物产品的作用特性，它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型等而获得的材料的库，本领域需要乙酰天麻素结晶水合物或其多晶形。令人惊奇的是，特征性的，本专利技术的新水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出乙酰天麻素结晶水合物等。将乙酰天麻素结晶水合物和无水物样品进行引湿性试验：取乙酰天麻素无水物和本专利技术的水合物约2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，在25℃、相对湿度为70％，分别于试验0h和20h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本专利技术的水合物都高得多，本专利技术的乙酰天麻素结晶水合物能更好地稳定存储结果见表1。由此可见，本专利技术的乙酰天麻素结晶水合物，能稳定存储。将按照本专利技术实施例制备的乙酰天麻素结晶水合物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验，参照乙酰天麻素的国家药品标准[WS1-XG-018-2001]的乙酰天麻素含量测定方法，测定依本专利技术不同的实施例制备的乙酰天麻素结晶水合物，出人意料地发现，本专利技术的乙酰天麻素结晶水合物的乙酰天麻素的性状和含量没有明显变化（30℃，RH75%），说明本专利技术的乙酰天麻素结晶水合物具有好的存储稳定性。结果见表2。表1.引湿试验结果表2.本专利技术乙酰天麻素水合物加速稳定性试验不同时间取样结果天麻素衍生物——乙酰天麻素结晶水合物制备方法包括：方法A.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化钠和/或硼氢化钾，搅拌，控制温度至0～60℃，薄层色谱（TLC）控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间（优选pH值在7左右），搅拌，用C1-C6低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取；将提取液浓缩近干，用C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种溶解，加适量活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶，用适量活性炭脱色，过滤，滤液冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。或者方法B.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌，控制温度至0～60℃，薄层色谱（TLC）控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间（优选pH值在7左右），搅拌，用C1-C6低分子卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取，加适量活性炭，搅拌，过滤，将提取液浓缩至干，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶，用适量活性炭脱色，过滤，滤液冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。或者方法C.称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加适量的硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌控制温度至0～60℃，薄层色谱（TLC）控制反应进程，使反应物与适量冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间（优选pH值在7左右），搅拌，控制温度至8～60℃，过滤，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶或重结晶，其间用活性炭脱色，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并可依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或多次重结晶操作。本专利技术的制备反应过程中，4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷（重量单位为：克或g），C1-C6的低分子醇和/或C2-C8的低级醚(体积单位为毫升或ml)，硼氢化钠和/或硼氢化钾（重量单位为克或g）的投料比大约为：1：10～1000：0.05～1.5。结晶或重结晶时的所使用的溶剂与欲结晶固体的比例大约为3～200ml:1g，优选5～20ml:1g。本专利技术产物的结晶或重结晶溶剂优选自：水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、异己酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。本专利技术中的低级醇或低分本文档来自技高网...

【技术保护点】
天麻素类药物，其特征在于：天麻素类药物为乙酰天麻素结晶水合物，其分子式为C21H26O11·n H2O，其中n=0.5，卡尔费休法测定水分的范围约为1.5～2.3%。

【技术特征摘要】
1.乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：其分子式为C21H26O11·nH2O，其中n＝0.5。2.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：其热分析图谱45-140℃之间的失重平台显示明显的吸热峰。3.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：6.29，8.24，9.75，10.93，12.65，13.79，14.17，14.72，15.58，16.55，16.94，17.97，19.60，19.93，20.32，21.55，21.92，22.55，23.00，23.64，24.24，24.82,25.33，26.40，27.42，28.81，29.64，31.66，34.01。4.根据权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物，其特征在于：利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-60°)测量范围内，在如下2θ值的位置具有相应的特征值：6.30，8.33，9.80，11.00，12.59，13.84，14.21，14.78，15.61，16.64，17.08，18.04，19.65，20.02，20.36，21.61，21.96，22.60，23.70，24.30，25.27，26.53，27.66，28.58，29.65，31.75，34.43。5.权利要求1所述的乙酰天麻素结晶水合物的制备方法，选自：称取4-甲酰苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷于反应容器中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低级醚中的一种或几种，搅拌使溶解，加硼氢化钠或硼氢化钾，搅拌，薄层色谱控制反应进程，使反应物与冰水混合，用酸碱调节pH至5.0～8.0之间，搅拌，用C1-C6低分子卤代烃，选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿提取；将提取液浓缩近干，用C2-C8低分子酯溶解，加活性炭，搅拌，过滤，将滤液浓缩干，将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种进行结晶，冷却，放置，使沉淀充分析出，过滤，所得固体干燥，得乙酰天麻素结晶水合物；并依此将所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C6的低级腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一种或几种，进一步进行一次或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东;44