头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢类中间体的合成方法，具体涉及一种头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法。该方法先将（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐和DM加入到混合溶剂中，再滴加亚磷酸酯进行反应，滴加完毕后继续保温反应，最后经过滤、惰性有机溶剂淋洗得到头孢地尼侧链酸活性酯。本发明专利技术不使用三苯基磷，采用亚磷酸酯，不仅生产成本低、母液残渣量小，有利于环保，而且反应比较温和，工艺过程易于控制，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢类中间体的合成方法，具体涉及一种。
技术介绍
头孢地尼侧链酸活性酯是合成头孢地尼的中间体。头孢地尼是由日本藤泽公司研制开发的第三代口服头孢菌素，它不仅保持了对内酰胺酶的高度稳定性，而且改善了头孢克肟等第三代头孢菌素仅对G—菌作用强，而对G+菌作用差的不足，具有抗菌谱广、疗效闻、毒性低等特点。文献报道中，凡是使用(Z)-2_ (2-氨基噻唑基-4-基)-2_三苯甲氧基亚胺基乙酸 有机盐作为原料制备活性酯的方法中，都是先制备(Z) -2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2- 二苯甲氧基亚胺基乙酸，然后通过和有机碱成盐制备成较高纯度的有机盐进行制备活性酯。同时，在(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸的制备过程中，现行工艺都是由其盐经过调酸制备而成的，这样制备活性酯使用的(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸有机盐相当于经过了由盐的形式经过调酸，再成盐的两个步骤进行制备。步骤繁琐，成本较高，不利于环保。如美国专利US 5637721，欧洲专利EP0555729A2公开了在二氯甲烷中加入二硫化二苯并噻唑(简称DM)和三苯基磷，然后加入由(Z) -2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸制备出的(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸有机盐，通过滴加三乙胺进行反应的方法。该类工艺的缺点是反应步骤多，需要滴加三乙胺进行催化，使用原材料三苯基膦价格较高，且溶剂后处理比较繁琐，其典型反应式如下权利要求1.一种头孢地尼侧链酸活性酷的制备方法，其特征在于先将(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基こ酸盐和DM加入到溶剂中，再滴加亚磷酸酯进行反应，滴加完毕后继续保温反应，最后经过滤、淋洗得到头孢地尼侧链酸活性酷。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2- ニ苯甲氧基亚胺基こ酸盐为ニこ胺盐、ニ正丁胺盐、异丙胺盐、N-こ基ニ异丙基胺盐、N-甲基吗啉盐、N-甲基哌啶盐、钾盐或钠盐。3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为ニ氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、こ腈、氯仿、DMF、DMAC、ニ甲基亚砜、ニ甲砜、环丁砜、甲苯、苯、ニ甲苯、N, -甲基吡咯烷酮、こ酸こ酷、こ酸丁酯或こニ醇ニ甲醚中的ー种或多种任意比的混合溶剤。4.根据权利要求I或3所述的制备方法，其特征在于所述溶剂与(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基こ酸盐的重量比为13 6 :1。5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基こ酸盐与DM的摩尔比为I :1 2. 5。6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述亚磷酸酯的滴加时间O.5 5h，滴加温度O 40°C。7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述保温反应时间O.5 5h。8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述DM与亚磷酸酯的摩尔比为I:1 2。9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述淋洗采用有机溶剤，为DMF、丙酮、こ腈、四氯化碳、甲苯或氯仿中ー种或多种任意比的混合溶剂，有机溶剂使用量与(Z)-2- (2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基こ酸盐的重量比为I 8 :1。全文摘要本专利技术涉及一种头孢类中间体的合成方法，具体涉及一种。该方法先将(Z)-2-(2-氨基噻唑基-4-基)-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐和DM加入到混合溶剂中，再滴加亚磷酸酯进行反应，滴加完毕后继续保温反应，最后经过滤、惰性有机溶剂淋洗得到头孢地尼侧链酸活性酯。本专利技术不使用三苯基磷，采用亚磷酸酯，不仅生产成本低、母液残渣量小，有利于环保，而且反应比较温和，工艺过程易于控制，适合工业化生产。文档编号C07D277/74GK102659713SQ20121013776公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月7日 优先权日2012年5月7日专利技术者李勇, 王辉, 郭方水 申请人:山东金城柯瑞化学有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王辉，郭方水，李勇，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：