【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于无环化合物，具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法。
技术介绍
1、头孢克肟是目前广泛应用的第三代头孢菌素类药物，又名氨噻肟烯头孢菌素，它具有抗菌性强、抗菌谱广、半衰期长、在组织内分布广泛及对β-内酰胺酶有较强的稳定性等特点，目前已成为使用率第一的口服头孢菌素类药物。头孢克肟目前主要的合成方法包括有头孢克肟开环侧链酸（cmoba） 酰氯法、cmoba·dfccs 法、活性酯法及头孢克肟侧链酸酰氯法。cmoba以及头孢克肟侧链酸作为合成头孢克肟的重要中间体，它们的绿色合成工艺受到了很多研究者的关注。
2、李雪玲等人（头孢克肟开环侧链酸的合成[j]. 河北化工. 2007, 04(30): 16~17）以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、烃化、氯代酸解合成了cmoba，其中，采用了溴乙酸甲酯提高了产品的收率，但是该方法采用的磺酰氯工艺会产生大量的hcl、so2以及叔丁基氯等副产物，并且磺酰氯的用量超过2当量，最终cmoba的单步收率仅为53.37%，原子经济效益差，其制备过程如下：
3、。
4、中国专利cn 112624939a公开一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法，采用串联批次反应，将烃化物、催化剂、乙酸和磺酰氯进行保温反应，减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品。头孢克肟侧链开环酸的构成不含s，而该专利依然采用含s的磺酰氯作为氯代酸解试剂，反应过程中生成对头孢克肟侧链开环酸产品无用的so2，因此其原子经济性较差，且在生产中会造成较大的环保压力。
5、中国
6、现有的头孢克肟侧链开环酸的生产工艺存在原子经济效益差、收率低、环保和安全压力大等问题，目前亟需提供一种绿色环保、低成本的头孢克肟侧链开环酸的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法，绿色环保、成本低、原子经济效益好、收率高。
2、本专利技术所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，包括如下步骤：
3、（1）化合物i溶于有机溶剂中，加入hcl进行酸解反应，得到含有化合物ii的溶液；
4、（2）含有化合物ii的溶液中加入催化剂，再加入氯气和hcl进行氯代反应，减压蒸馏，打浆，抽滤，真空干燥，得到头孢克肟侧链开环酸。
5、步骤（1）中所述的化合物i的结构式如下：
6、。
7、步骤（1）中所述的有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种，优选为四氢呋喃。
8、步骤（1）中所述的化合物i和有机溶剂的质量比为1:0.9-1.1。
9、步骤（1）中所述的化合物i和hcl的摩尔比为1:0.79-1.2。
10、步骤（1）中所述的hcl的加入温度为0-10℃。
11、步骤（1）中所述的酸解反应温度为15-35℃，优选为20-25℃；酸解反应时间为30-90min，优选为60-90min。
12、步骤（1）中所述的酸解反应中采用的反应器为釜式反应器、微通道反应器或静态管式反应器中的一种或多种。
13、步骤（1）中所述的化合物ii的结构式如下：
14、。
15、步骤（2）中所述的催化剂为fecl3、alcl3或zncl2中的一种，催化剂与化合物i的质量比为0.002-0.005:1。
16、步骤（2）中所述的氯气的加入温度为-15—-5℃，氯气的加入时间为2-3h。
17、步骤（2）中所述的氯气和化合物i的摩尔比为1.5-2.5:1。
18、步骤（2）中所述的hcl和化合物i的质量比为0.005-0.008:1。
19、步骤（2）中所述的氯代反应的反应过程为梯度升温反应过程，梯度升温反应过程是先在15-25℃下反应1-3h，再在30-45℃下反应6-10h。
20、步骤（2）中所述的减压蒸馏的温度为40-45℃。
21、步骤（2）中所述的打浆是加入二氯甲烷进行打浆，打浆温度为10-25℃，二氯甲烷和化合物i的质量比为1-1.5:1。
22、步骤（2）中所述的氯代反应产生的尾气hcl返回到步骤（1）的酸解反应中吸收利用，吸收温度为-5—10℃。
23、本专利技术中酸解反应采用化合物i和有机溶剂混合，加入hcl进行酸解，酸解完成后，得到含有化合物ii的溶液；氯代反应采用含有化合物ii的溶液中加入氯代催化剂，在低温下吸收氯气，通入hcl引发反应，然后反应产生的hcl通过釜式串联的方式返回到酸解反应中吸收利用，以此循环，实现头孢克肟侧链开环酸的绿色化生产。
24、本专利技术中氯代反应为化合物ii在低温下吸收氯气然后进行梯度升温反应，低温下吸收氯气避免由于温度偏高氯气逸散，导致吸收的氯气量变少后期反应不充分而收率低，同时也避免了为使反应充分进行补加氯气造成不必要的浪费。同时通入hcl引发反应是因为hcl具有强酸性，与氯代催化剂联用对氯代反应有更好的催化作用，引发反应高效进行。另外，本专利技术中氯代反应采用梯度升温反应，防止温度骤升反应速率过快导致头孢克肟侧链开环酸析出时结晶暴析、搅拌抱死，后期反应差、收率低的问题。低温吸收氯气、hcl与氯代催化剂联合催化及梯度升温反应共同作用，使得本专利技术中氯气充分吸收与反应，达到了最佳的反应效果。
25、本专利技术的反应方程式如下：
26、
27、本专利技术的有益效果如下：
28、（1）传统工艺中氯代和酸解采用一锅法，反应过程使用磺酰氯作为氯代试剂，用量大，产生的hcl副产物未能进行回收，原子经济效益低，环保费用大，头孢克肟侧链开环酸的收率低、生产成本高。本专利技术将酸解和氯代分开，将反应的副产物hcl作为原料进行回收利用；采用氯气进行氯代，在催化剂的作用下，转化率更高，头孢克肟侧链开环酸的收率明显提高，综上所述，本专利技术具有成本低、收率高、绿色环保等优点。
29、（2）相较于现有工艺，本专利技术更具产业化价值，提高了产物的收率和质量，三废得到了回收和重新利用，减轻了环保压力，更符合绿色原子经济效益，更重要是本专利技术可以广泛应用于头孢抗生素中间态氯代和酸解工艺段的绿色生产，例如头孢噻肟侧链酸、头孢他啶侧链酸、头孢布坦侧本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中化合物I的结构式如下：
3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种，化合物I和有机溶剂的质量比为1:0.9-1.1，化合物I和HCl的摩尔比为1:0.79-1.2。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中HCl的加入温度为0-10℃。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中酸解反应温度为15-35℃，酸解反应时间为30-90min。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中催化剂为FeCl3、AlCl3或ZnCl2中的一种，催化剂与化合物I的质量比为0.002-0.005:1。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中氯气的加入温度为-15—-5℃。<...
【技术特征摘要】
1.一种头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中化合物i的结构式如下：
3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中有机溶剂为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中的一种，化合物i和有机溶剂的质量比为1:0.9-1.1，化合物i和hcl的摩尔比为1:0.79-1.2。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中hcl的加入温度为0-10℃。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中酸解反应温度为15-35℃，酸解反应时间为30-90min。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中催化剂为fecl3、alcl3或zncl2中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩振友，郑广兵，崔倩倩，石友娟，张珊珊，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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