制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法技术

本发明专利技术属于杂环化合物技术领域，具体涉及一种制备药物中间体(4S)

【技术实现步骤摘要】
制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法


[0001]本专利技术属于杂环化合物
，具体涉及一种制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法。

技术介绍

[0002]盐酸咪达普利，商品名为达爽，化学名为(4S)
‑3‑
[(2S)
‑2‑
[[(1S)
‑1‑
(乙氧基羰基)
‑3‑
苯丙基]氨基]‑1‑
氧丙基]‑1‑
甲基
‑2‑
氧
‑4‑
咪唑啉盐酸盐，分子式为C
20
H
27
N3O6·
HC1，分子量为441.17，熔点214
‑
216℃，白色晶体状。盐酸咪达普利是由日本田边制药研发并投入市场，是一种血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂，也是一种新型的酯类前体药物。药物吸收后在血液中水解生成羧酸活性化合物，才会表现出抗高血压的药理活性。盐酸咪达普利的结构式如下：。
[0003]在盐酸咪达普利的生产过程中，(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯是其合成的关键中间体。该中间体的工业生产成本将直接影响盐酸咪达普利成药的价格，因此对该中间体的合成工艺进行改进研究，不仅有利于其工业化生产及市场竞争，也有利于对盐酸咪达普利成药价格进行控制，同时对于减小高血压患者的经济压力也起到重要作用。
[0004](4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯，又称(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
甲酸叔丁酯，其结构式如下：。
[0005]中国专利CN101024630A公开一种制备咪达普利中间体2
‑
氧代咪唑烷衍生物式I的方法，将(S)构型的2
‑
氧代咪唑烷
‑4‑
羧酸酯衍生物II与N
‑
(1(S)
‑
乙氧基羰基
‑3‑
苯基丙基)
‑
L
‑
丙氨酸
‑
N
‑
羧酸酐III反应即得。本专利技术的优点是反应条件温和，反应速度快，收率高，污染小，有广泛的应用前景；其中R1为氢原子、碱金属、碱土金属原子、C1－C4烷烃基或苄基；当R1为氢原子时，该产物即为咪达普利。
[0006]中国专利CN106117308A公开一种盐酸咪达普利的制备方法，包括如下步骤，以氯化氢的有机溶剂溶液作为反应溶剂，式I所示化合物在所述反应溶剂进行反应即得所述盐酸咪达普利。本专利技术的整体收率可达到68％以上，本专利技术条件温和，操作步骤简单，可得到高纯度的盐酸咪达普利产品。
[0007]上述专利中均没有涉及到盐酸咪达普利药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的制备方法。
[0008]目前，大规模生产(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的过程中，最常以(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯为原料，加入价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯为甲基供体，经N
‑
甲基化反应、催化加氢等工序制得。现有工艺除存在使用碘甲烷或硫酸二甲酯的缺陷以外，还使用大量的有机溶剂，生产成本高且产生大量难以处理的废液，不利于环保。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法，通过控制三聚甲醛的使用条件以及对酸催化剂的选择，实现了以三聚甲醛替代价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯的目的。
[0010]本专利技术解决其技术问题所采取的技术方案是：本专利技术所述的制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：（1）以二甲基亚砜为溶剂，以三聚甲醛为甲基供体，搅拌升温，加入酸催化剂和(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯进行N
‑
甲基化反应，得到(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯；（2）以氢气为供氢体，以醇为溶剂，以镁粉为催化剂，(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯进行脱保护加氢反应，得到(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯。
[0011]其中：步骤（1）中，三聚甲醛与(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的摩尔比为9.67～10.26:1；二甲基亚砜与(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的质量比为1.5～2:1。
[0012]步骤（1）中，酸催化剂与三聚甲醛的质量比为0.084～0.098:1。
[0013]步骤（1）中，酸催化剂为冰醋酸。
[0014]步骤（1）中，N
‑
甲基化反应温度为 80～85℃，N
‑
甲基化反应时间为12～18h。
[0015]步骤（1）中，搅拌升温至70～75℃。
[0016]步骤（2）中，醇与(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的质量比为9.84～12.58:1；所述的醇为异丙醇、甲醇、乙醇或叔丁醇。
[0017]步骤（2）中，镁粉与(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的质量比为0.21～0.41:1。
[0018]步骤（2）中，脱保护加氢反应的温度为10～30℃。
[0019]步骤（2）中，氢气的通入时间为12～18h，氢气的流速为6～8m/s。
[0020]本专利技术的有益效果如下：本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以二甲基亚砜为溶剂，以三聚甲醛为甲基供体，搅拌升温，加入酸催化剂和(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯进行N
‑
甲基化反应，得到(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯；（2）以氢气为供氢体，以醇为溶剂，以镁粉为催化剂，(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯进行脱保护加氢反应，得到(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯。2.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，三聚甲醛与(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的摩尔比为9.67～10.26:1；二甲基亚砜与(4S)
‑3‑
苯甲氧羰基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的质量比为1.5～2:1。3.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，酸催化剂与三聚甲醛的质量比为0.084～0.098:1。4.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩扬，贾万水，韩振友，李剑，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：