【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及兽药，具体涉及一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法。
技术介绍
1、三嗪环类兽药，如沙咪珠利、地克珠利，为高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物，如妥曲珠利、地克珠利、沙咪珠利等普遍具有较好的抗球虫性能，其中，地克珠利具有极低的用药量，沙咪珠利具有较低的抗药性，使其在禽类球虫的防治上有着广泛的使用。
2、现有的三嗪环类兽药地克珠利、沙咪珠利的合成过程为以醋酸为溶剂，向溶剂中加入苯胺类化合物和二乙氧羰基丙二酰胺后，再滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮后保温进行偶合、
3、在醋酸钠条件下进行环合、加入盐酸进行水解、最后脱羧，加上环合剂制备共计六步反应；但是在地克珠利、沙咪珠利的1,2,4-三嗪环的常规合成过程中使用的环合剂二乙氧羰基丙二酰胺极易水解，导致原料单耗较高，还会导致在重氮、偶合、环合过程中产生大量的中间体，最终造成产物纯度不高，收率较低。
4、中国专利cn101050202公开了具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用，该制备方法得到的三嗪类化合物的收率低，而且需要经过复杂的精制手段才能得到合格产品，不适合工业化生产。
5、中国专利cn113248453b公开了一种三嗪酮环的制备方法，将苯胺与丙二酸单乙酯钾进行重氮缩合反应，然后再与氰酸钠在酸性条件下进行酰胺化反应，最后加入醋酸及醋酸钠升温进行环合反应，得到三嗪酮类化合物；但是此方法使用了丙二酸单乙酯钾，使用的钾盐成本较高，在重氮步骤中又加入了醋酸及亚硝酸钠，反应结束后得到乙酸钾、乙酸钠、
6、中国专利cn114890962b公开了一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法，以丙二酸和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入醋酸酐，加热经过保温反应、分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯；将苯胺类化合物和丙二酸单酰胺基甲酸乙酯加入醋酸中,经亚硝酸钠重氮偶合得到含有重氮偶合产物的反应液；取含有重氮偶合产物的反应液，向反应液中加入环合剂，升温回流、蒸馏得到产物；但是该合成方法在合成丙二酸单酰胺基甲酸乙酯时需要使用醋酸酐，此步骤中反应产生水，醋酸酐极易水解，导致原辅料的损耗较大，且该合成方法中使用亚硝酸钠水溶液，丙二酸单酰胺基甲酸乙酯在偶合过程中由于大量水的加入导致存在水解，导致原辅料丙二酸单酰胺基甲酸乙酯的使用量增加，成本增加。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，原料廉价易得，条件温和，原子利用率和收率高，还能够缩短整体反应步骤，提高经济效益，降低三废总量，更适合工业生产。
2、为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：
3、一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，由以下步骤组成：重氮反应，偶合反应，环合反应；
4、所述重氮反应，将溶剂、苯胺类化合物加入反应容器中，将反应容器的温度控制至5-20℃，搅拌，缓慢加入亚硝酸钠，加入结束后在5-20℃下进行重氮反应，控制重氮反应的时间为1h，反应结束后得到重氮反应产物；
5、所述重氮反应中，溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的一种；
6、优选地，溶剂为甲酸；
7、溶剂与苯胺类化合物的质量比为2-3:1；
8、优选地，溶剂与苯胺类化合物的质量比为2.5:1；
9、优选地，重氮反应的温度为10-15℃；
10、所述亚硝酸钠的加入时间为0.5h；
11、苯胺类化合物和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.0-1.05；
12、优选地，苯胺类化合物和亚硝酸钠的摩尔比1:1；
13、所述苯胺类化合物的结构通式为：
14、
15、其中，r1为对乙酰氨基苯氧基，r2为氢，r3为甲基；或r1为2-(4-氯苯基）乙腈基，r2为氯，r3为氯；
16、所述偶合反应，向重氮反应产物中加入丙二酸单乙酯钠，在20-30℃下进行偶合反应，控制偶合反应的时间为2h，反应结束后得到偶合反应产物；
17、所述重氮反应中的苯胺类化合物与偶合反应中丙二酸单乙酯钠的摩尔比为1:1.0-1.05；
18、优选地，所述重氮反应中的苯胺类化合物与偶合反应中丙二酸单乙酯钠的摩尔比为1:1.025；
19、优选地，所述偶合反应的温度为25℃；
20、所述丙二酸单乙酯钠是由丙二酸二乙酯与氢氧化钠按照摩尔比为1:1，在120℃下反应制得。
21、所述偶合反应产物的结构通式为：
22、
23、所述环合反应，向偶合反应产物中加入环合剂和氨基甲酸乙酯，在70-90℃下进行环合反应，环合反应结束，环合反应中跟踪反应体系中偶合反应产物的浓度，直到偶合反应产物浓度＜0.1%时，反应结束，后处理，得到三嗪环类化合物；
24、所述环合剂为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵中的一种；
25、优选地，所述环合剂为甲酸钠；
26、所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.0-1.05；
27、优选地，所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.025；
28、所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的环合剂的摩尔比为1:0-0.5；
29、优选地，所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的环合剂的摩尔比为1:0.5；
30、所述后处理，经回收溶剂后过滤、水洗、分离。
31、所述三嗪环类化合物的结构通式为：
32、
33、当苯胺类化合物、偶合反应产物、三嗪环类化合物的结构通式中的r1为对乙酰氨基苯氧基，r2为氢，r3为甲基时，三嗪环类化合物为沙咪珠利；
34、当苯胺类化合物、偶合反应产物、三嗪环类化合物的结构通式中的r1为2-(4-氯苯基）乙腈基，r2为氯，r3为氯，三嗪环类化合物为地克珠利。
35、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
36、（1）本专利技术通过使用丙二酸二乙酯与氢氧化钠等摩尔量合成丙二酸单乙酯钠盐，然后与苯胺类化合物反应过程中，重氮偶合脱羧同步进行，再加入甲酸钠进行环合反应得三嗪环类兽药，本专利技术的原料廉价易得，条件温和，原子利用率高，三废少，操作简便，成本低，适合工业生产，而且节省了巯基乙酸脱羧步骤，和现有技术相比不会产生氯化钠和醋酸钠的混盐，且本专利技术的环合反应中的环合剂可以资源化处理；
37、（2）本专利技术在新的原料下，仅三步反应就以较高收率得到产品，具有极高的经济价值，转料少，操作简单，且原材料廉价易得，三废少，生产成本低，反应总收率96.1-98.5%，产物纯度为97.8-99.1%，适合工业生产；
38、（3）本专利技术将溶剂进行了统一，使反应可以一锅法进行，减少了投本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，由以下步骤组成：重氮反应，偶合反应，环合反应；
2.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述重氮反应中，溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的一种；
3.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述重氮反应中的苯胺类化合物与偶合反应中丙二酸单乙酯钠的摩尔比为1:1.0-1.05。
4.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述丙二酸单乙酯钠是由丙二酸二乙酯与氢氧化钠按照摩尔比为1:1，在120℃下反应制得。
5.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述环合反应中，所述环合剂为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵中的一种。
6.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.0-1.05；
7.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述偶合反应产物的结构通式为：
【技术特征摘要】
1.一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，由以下步骤组成：重氮反应，偶合反应，环合反应；
2.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述重氮反应中，溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的一种；
3.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述重氮反应中的苯胺类化合物与偶合反应中丙二酸单乙酯钠的摩尔比为1:1.0-1.05。
4.根据权利要求1所述的抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，其特征在于，所述丙二酸单乙酯...
【专利技术属性】
技术研发人员：邱正洲，王兴国，王召平，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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