【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种氟苯尼考中间体环合物制备方法。
技术介绍
1、氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，能迅速控制病情，具有安全性高、无毒、无残留等特点，适合规模化大型养殖场使用，主要用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病。(4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇是制备氟苯尼考的一个重要中间体环合物，经过氟化、水解后可以得到氟苯尼考，因此，能够高效制备该中间体环合物，对生产氟苯尼考有至关重要的作用。
2、现有的制备中间体环合物的工艺为：以对甲砜基苯甲醛、甘氨酸为原料，在碱性条件下，在高温下经过长时间保温得到对甲砜基苯丝氨酸，对甲砜基苯丝氨酸与铜离子结合后得到对甲砜基苯丝氨酸铜；对甲砜基苯丝氨酸铜烘干后，与乙醇和浓硫酸条件下，高温经过酯化得到d,l-乙酯，与酒石酸手性拆分最终得到d-乙酯。
3、上述工艺存在以下问题：使用了传统的一锅法工艺，步骤繁琐，蒸汽成本消耗大，原料的利用率较低，废水成分复杂；反应过程中又引入过量铜离子，废水需要除铜处理，又产生硫化氢气体，对尾气和固废处理要求高，难度大，成本高，对环境的污染较大；反应生成其他构型的产物，须经拆分、提纯后，才能后续进行，会造成原料的利用率低并且引入其他杂质。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种氟苯尼考中间体环合物制备方法，原料价格低廉，能够简化反应过程，优化生产工序，反应条件容易控制
2、为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：
3、一种氟苯尼考中间体环合物制备方法，通过以对甲砜基苯甲醛、乙醛为原料进行反应，在碱催化下缩合生成对甲砜基苯丙烯醛，后经硼氢化钠还原得到对甲砜基苯丙烯醇，再经过过氧乙酸氧化得到环氧化合物3-对甲砜基苯-2,3-环氧-1-丙醇，环氧化合物与二氯乙腈加成得到氟苯尼考中间体环合物(4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇。
4、一种氟苯尼考中间体环合物制备方法，制备路线如下：
5、
6、一种氟苯尼考中间体环合物制备方法，由以下步骤组成：羟醛缩合反应，还原反应，环氧化反应，二氯乙腈加成反应；
7、所述羟醛缩合反应，将对甲砜基苯甲醛、无水乙醇混合后，开启搅拌，在10-20℃下，滴加液碱调节反应ph至7.5-8.5，然后滴加乙醛溶液，滴加结束后将反应温度控制至10-20℃，保温反应3-4h，回收未反应的乙醛和乙醇，得到产物对甲砜基苯丙烯醛；
8、所述羟醛缩合反应中，对甲砜基苯甲醛与无水乙醇的质量比为9.98-10.02:199.95-200.06；
9、对甲砜基苯甲醛与乙醛的摩尔比为1:1-1.3；
10、优选地，对甲砜基苯甲醛与乙醛的摩尔比为1:1.2；
11、所述液碱的浓度为32%；
12、所述乙醛溶液的浓度为40%；
13、所述乙醛溶液的滴加时间为10min；
14、优选地，羟醛缩合反应的反应温度为15℃；
15、优选地，羟醛缩合反应的ph为8.0；
16、优选地，羟醛缩合反应的保温反应时间为4h；
17、所述回收未反应的乙醛和乙醇，在温度为40℃，真空度为0.09mpa下减压回收20min；
18、所述还原反应，将羟醛缩合反应得到的产物对甲砜基苯丙烯醛降温至10℃，加入硼氢化钠固体，保温1h，加入醋酸溶液，搅拌20min，得到产物对甲砜基苯丙烯醇；
19、所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述还原反应中的硼氢化钠的摩尔比为1:1.1；
20、所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述还原反应中的醋酸溶液的质量比为9.98-10.02:6.01-6.14；
21、所述醋酸溶液的浓度为10%；
22、所述环氧化反应，将还原反应得到的产物对甲砜基苯丙烯醇降温至0℃，滴加过氧乙酸溶液，在0℃下保温2h，得到环氧化合物3-对甲砜基苯-2,3-环氧-1-丙醇；
23、所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述环氧化反应中的过氧乙酸的摩尔比为1:1-1.2；
24、优选地，所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述环氧化反应中的过氧乙酸的摩尔比为1:1.1；
25、所述过氧乙酸溶液的浓度为30%；
26、所述过氧乙酸溶液的滴加时间为20min；
27、所述二氯乙腈加成反应，向环氧化反应得到的产物中加入氨水调节ph至7.0后，滴加二氯乙腈，滴加结束后升温至15℃，保温反应2h，后处理，得到氟苯尼考中间体环合物(4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇；
28、所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述二氯乙腈加成反应中的二氯乙腈的摩尔比为1:1-1.2；
29、优选地，所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述二氯乙腈加成反应中的二氯乙腈的摩尔比为1:1.1；
30、所述二氯乙腈的滴加时间为10min；
31、所述后处理，降温至0℃，过滤，向过滤得到的固体中加入纯水漂洗，烘干。
32、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
33、（1）本专利技术的氟苯尼考中间体环合物制备方法，以对甲砜基苯甲醛和乙醛为原料经过羟醛缩合反应、还原反应、环氧化反应、二氯乙腈加成反应最终得到氟苯尼考中间体环合物，相比于旧工艺，该工艺原料价格低廉，简化了反应过程，优化了生产工序，且反应条件容易控制，反应整体收率高，提高了原料利用率，不需经过高温反应，降低了动力成本，不引入重金属，也减轻了环保三废处理的压力；
34、（2）本专利技术的氟苯尼考中间体环合物制备方法，制备的氟苯尼考中间体环合物的外标纯度能够达到98.29-98.86%，收率能够达到89.26-92.98%。
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1.一种氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：羟醛缩合反应，还原反应，环氧化反应，二氯乙腈加成反应；
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中，对甲砜基苯甲醛与无水乙醇的质量比为9.98-10.02:199.95-200.06；
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中，所述液碱的浓度为32%；
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述还原反应中的硼氢化钠的摩尔比为1:1.1；
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述还原反应中，所述醋酸溶液的浓度为10%。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述环氧化反应中的过氧乙酸的摩尔比为1:1-1.2。
7.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，所述过氧乙酸溶
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述二氯乙腈加成反应中的二氯乙腈的摩尔比为1:1-1.2。
9.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述二氯乙腈加成反应中，所述二氯乙腈的滴加时间为10min；
...【技术特征摘要】
1.一种氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：羟醛缩合反应，还原反应，环氧化反应，二氯乙腈加成反应；
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中，对甲砜基苯甲醛与无水乙醇的质量比为9.98-10.02:199.95-200.06；
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中，所述液碱的浓度为32%；
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征在于，所述羟醛缩合反应中的对甲砜基苯甲醛与所述还原反应中的硼氢化钠的摩尔比为1:1.1；
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体环合物制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：慕德志，赵肖泽，董真奇，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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