【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种jak2抑制剂pacritinib及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、pacritinib是一种口服jak激酶抑制剂，是由美国cti biopharma（原celltherapeutics）公司研发，于2022年2月28日经美国食品药监督管理局（fda）批准上市，商品名为vonjo，用于治疗中度或高度原发性或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）成人骨髓纤维化。pacritinib的中文化学名称：(16e)-11-[(2-吡咯烷-1-基)乙氧基]-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮四环[19.3.1.1 2 ,6 .1 8 ,12 ]-二十七碳-1 25,226,3,5,8,10,1227 ,16,21,23-十烯，分子式：c28h32n4o3;分子量：472.60；cas登记号：937272-79-2。目前合成pacritinib的路线有多种，但是存在反应路线长、收率低、反式构型收率不高等缺陷，本专利技术设计两个全新中间体g和h，通过交叉偶联反应制备合成pacritinib的重要中间体i，再经烯烃复分解反应获得pacritinib。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种制备pacritinib的中间体i的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2、
3、中间体g与中间体h于有机溶剂中，在碱、配体、钯催化剂的作用下，反应得到中间体i。
4、碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混
5、上述反应优选在有机溶剂中进行，进一步优选苯、甲苯、二甲苯、二氧六环等；上述反应中优选加入中间体g摩尔量2%-5%的pph3；反应温度优选80℃至回流温度，进一步优选90-95℃。
6、本专利技术的另一实施方案提供上述中间体i的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
7、
8、（1）化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
9、（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生suzuki偶联反应得到中间体g。
10、步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍，反应优选在有机溶剂（例如二氯甲烷、thf等）中进行，反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
11、步骤（2）suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、dmf中的一种或几种混合，钯催化剂优选pb(pph3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（pdcl2(dppf)）、pdcl2●(pph3)2中的一种或几种；suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐（例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种）；反应温度优选50℃至回流温度，进一步优选60~100℃；2-氨基-4-氯-嘧啶：化合物2：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
12、本专利技术的另一实施方案提供上述中间体i的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
13、
14、步骤（1）化合物4与n-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；步骤（2）化合物5经nabh4还原得到化合物6；
15、步骤（3）化合物6在nah作用下与溴丙烯反应得到中间体h。
16、步骤（1）中化合物4：n-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
17、步骤（3）中化合物6：nah：溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
18、本专利技术的另一实施方案提供一种制备pacritinib的中间体i的中间体g，其特征在于所述中间体g结构如下：
19、。
20、本专利技术的另一实施方案提供一种制备中间体g的方法，其特征在于包括如下步骤：
21、
22、（1）化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2；
23、（2）化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生suzuki偶联反应得到中间体g。
24、步骤（1）中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍，碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯，催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍，反应优选在有机溶剂（例如二氯甲烷、thf等）中进行，反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物，进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
25、步骤（2）suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、dmf中的一种或几种混合，钯催化剂优选pb(pph3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（pdcl2(dppf)）、pdcl2●(pph3)2中的一种或几种；suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐（例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种）；反应温度优选50℃至回流温度，进一步优选60~100℃；2-氨基-4-氯-嘧啶：化合物2：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
26、本专利技术的另一实施方案提供一种制备pacritinib的中间体i的中间体h，其特征在于所述中间体h结构如下：
27、。
28、本专利技术的另一实施方案提供一种制备中间体h的方法，其特征在于包括如下步骤：
29、
30、（1）化合物4与n-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5；
31、（2）化合物5经nabh4还原得到化合物6；
32、（3）化合物6在nah作用下与溴丙烯反应得到中间体h。
33、步骤（1）中化合物4：n-氯乙基吡咯烷盐酸盐：碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0；碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
34、步骤（3）中化合物6：nah：溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
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【技术保护点】
1.一种制备Pacritinib的中间体I的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体G与中间体H的摩尔比为1:1.1-2.0；中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%；配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于中间体G与中间体H的摩尔比为1:1.2-1.5。
4.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于反应中任选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3，反应温度为80℃至回流温度。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应温度为90-95℃。
6.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
7.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
8.一种中间体G或H，其特征在于所述中间体G或H结构如下：
9.一种制备Pacritinib的方法，其特征在于包括如下步骤：
10.权利要求9所述的方法，其特征在于还包
...【技术特征摘要】
1.一种制备pacritinib的中间体i的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体g与中间体h的摩尔比为1:1.1-2.0；中间体g与碱的摩尔比为1:2.0-3.0；钯催化剂的摩尔用量为中间体g的3%-5%；配体的摩尔用量为中间体g的15%-30%。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于中间体g与中间体h的摩尔比为1:1.2-1.5。
4.权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于反应中任选加入中间体g摩尔量2%...
【专利技术属性】
技术研发人员：李法辉，丁文硕，宋伟国，冯凯瑞，钟文达，许光昭，韦柳娅，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：
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